[发明专利]具有效应功能的抗CXCR4抗体及其用于治疗癌症的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通过施用能够诱导效应功能的抗CXCR4单克隆抗体治疗癌症的方法。

背景技术

趋化因子是小的分泌肽，特别是免疫反应期间其控制着白细胞沿被称为趋化因子梯度的配体化学梯度的迁移（Zlotnick A.等人，2000）。基于其NH₂-端半胱氨酸残基的位置、及与G蛋白偶联受体（其两个主要亚家族被命名为CCR和CXCR）的结合，趋化因子被分为两个主要的亚家族，CC和CXC。到目前为止人们已发现了超过50个人趋化因子和18个趋化因子受体。

许多癌症具有复杂的趋化因子网络，其影响肿瘤的免疫细胞浸润以及肿瘤细胞生长、存活、迁移和血管生成。免疫细胞、内皮细胞和肿瘤细胞自身表达趋化因子受体，并可以响应趋化因子梯度。人类癌症活检样本和小鼠癌症模型的研究表明癌细胞趋化因子受体的表达与转移能力的增加有关。来自不同癌症类型的恶性细胞具有不同的趋化因子受体表达谱，但是趋化因子受体4（CXCR4）是最常发现的。来自至少23种不同类型的上皮起源、间充质起源和造血起源的人类癌症的细胞表达CXCR4受体（Balkwill F.等人，2004）。

趋化因子受体4（也称为融合素、CD184、LESTR或HUMSTR）作为包含352个或360个氨基酸的两种同种型存在。残基Asn11是糖基化的，残基Tyr21是通过添加硫酸基团修饰的，Cys109和186通过二硫桥在受体的细胞外部分进行结合（Juarez J.等人，2004）。

该受体由不同类型的正常组织、天然的（）、非记忆T细胞、调节性T细胞、B细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、初级单核细胞、树突细胞、自然杀伤（NK）细胞、CD34+造血干细胞表达，且在心脏、结肠、肝、肾和脑中以低水平表达。CXCR4在白细胞转运（trafficking）、B细胞淋巴细胞生成和髓细胞生成中起关键作用。

CXCR4受体在大量癌症中过表达，所述癌症包括但不限于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、结肠癌（Ottaiano A.等人，2004）、乳癌（Kato M.等人，2003）、前列腺癌（Sun Y.X.等人，2003）、肺癌（小细胞癌和非小细胞癌（Phillips R.J.等人，2003））、卵巢癌（Scotton C.J.等人，2002）、胰腺癌（Koshiba T.等人，2000）、肾癌、脑癌（Barbero S等人，2002）、成胶质细胞瘤和淋巴瘤。

迄今描述的CXCR4受体的唯一配体是间质细胞衍生因子-1（SDF-1）或CXCL12。SDF-1在淋巴结、骨髓、肝、肺中大量分泌，肾、脑和皮肤分泌程度更少。CXCR4也被拮抗趋化因子识别，该拮抗趋化因子是III型人疱疹病毒编码的病毒巨噬细胞炎症蛋白II（vMIP-II）。

CXCR4/SDF-1轴在癌症中起关键作用，直接参与导致转移的迁移、侵入。实际上，癌细胞表达CXCR4受体，它们迁移并进入系统循环。然后，癌细胞被滞留（arrested）在产生高水平SDF-1的器官中的血管床中，在那儿其增殖、诱导血管生成和形成转移性肿瘤（Murphy PM.,2001）。该轴也通过激活细胞外信号调节的激酶（ERK）途径（Barbero S.等人，2003）和血管生成（Romagnani P.,2004）参与细胞增殖。实际上，CXCR4受体及其配体SDF-1通过刺激VEGF-A表达显然地促进了血管生成，其转而增加了CXCR4/SDF-1的表达（Bachelder R.E.等人，2002）。还已知与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）聚集在肿瘤的缺氧区域，经刺激后与肿瘤细胞合作，并促进血管生成。据观察缺氧选择性地上调包括TAM的各种细胞类型中CXCR4的表达（Mantovani A.等人，2004）。最近证实CXCR4/SDF-1轴调节CXCR4+造血干细胞/祖细胞（HSC）的转运/归巢，可在新生血管形成中起作用。证据显示除了HSC之外，功能性CXCR4也在来自其它组织（组织定向干细胞=TCSC）的干细胞上表达，因此SDF-1可在器官/组织再生所需的化学引诱（chemottracting）CXCR4+TCSC中起关键作用，但是这些TCSC也可以是癌症发展的细胞起源（癌症干细胞理论）。对于人类白血病，和最近对于几种实体肿瘤，比如脑和乳房，证实了癌症的干细胞起源。存在几个可以衍生自正常CXCR4+组织/器官特异性干细胞的CXCR4+的肿瘤实例，比如白血病、脑肿瘤、小细胞肺癌、乳癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌和宫颈癌（Kucia M.等人，2005）。