[发明专利]吡唑化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药/农药中间体有用的吡唑化合物的制造方法。

背景技术

作为1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯的制造方法，已知有利用以烷氧基为离去基团的2-烷氧基亚甲基酰基乙酸酯与肼类的反应的多种方法(例如，专利文献1、2、3)，专利文献3中记载了由2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的异构体混合物。

另一方面，也提出了以氨基为离去基团的反应，专利文献4公开了2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物与肼类反应而得到3-全卤代-取代吡唑类。另外，专利文献5公开了由2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯和甲基肼得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与其异构体(5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)的比例为89.2:10.8的混合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2000-128763号公报

专利文献2：日本特开2000-212166号公报

专利文献3：国际公开第06/090778号小册子

专利文献4：日本特表2005-511782号公报

专利文献5：日本特表2007-509850号公报

发明内容

发明要解决的问题

按照专利文献5的方法制造3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，结果得到的产物确认到着色。着色的原因物质不明确，由于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及其异构体即5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯为无色的固体，因此怀疑存在某种不明物质。吡唑化合物是具有作为医药中间体的用途的化合物，尽管仅少量地含有不明物质，也不优选。

因此，本发明的课题是制造着色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。

用于解决问题的方案

本发明人等发现，按照专利文献5的方法制造3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯时，在甲苯中将2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯添加到甲基肼中时，通过使碱存在能够明显降低产物的着色，从而完成了本发明。2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯等酯尽管具有与碱性水溶液接触时容易水解的性质，但是在本发明的反应条件下不会发生水解，能够以高产率得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

此处，可以考虑以二烷基氨基丙烯酸酯作为起始原料来合成2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。此时，如下述方案所示那样，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制造通过酰基化反应和环化反应这两个阶段进行。

第一工序(酰基化工序)的酰基化反应中，往往为了抑制1,3,5-苯三酸酯的生成而加入三乙胺等有机碱，但三乙胺等碱与由酰基化反应副产的酸之间形成有机碱·卤化氢盐(以下有时称为“盐”)。

本发明人等针对盐对环化反应造成的影响进行了研究，结果发现，盐存在时，异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)的生成增加，以及，通过水清洗、干燥等纯化手段从酰基化工序中得到的反应液中去除盐，从而能够减少异构体的比率。然而，这些纯化手段同时降低酰基化反应产物的产率，作为其结果，会使目标产物的产率也降低。但是，发现通过不从酰基化工序中得到的反应液中去除盐而在该反应液中添加氢氧化钾等无机碱来进行第二工序(环化工序)的环化反应，能以高效率得到异构体的含量少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。

即，本发明如下所示。

[发明1]

一种通式(5)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括使通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯与通式(4)所示的肼类在碱的存在下进行反应的反应工序。

(式中，R¹、R²、R³和R⁴分别独立地表示烷基。)

(式中，R⁵表示烷基或芳基。)

(式中，R¹、R⁴、R⁵与前述同义。)

[发明2]