[发明专利]与氧化应激有关的疾病的治疗和预防

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和预防由于氧化应激和激素抵抗所致的病况的领域。优选地，胰岛素抵抗、红细胞生成素抵抗和乙酰胆碱抵抗是焦点。本发明还涉及氨基酸、特别是对-L-酪氨酸和其前体作为预防或治疗所述病况的药剂或组合物或调配物的用途的领域。

背景技术

脂肪组织是活跃的内分泌和旁分泌器官，不仅影响体重稳态而且还在炎症中起重要作用，所述炎症诱导氧化应激（OS），从而导致例如胰岛素抵抗和糖尿病（艾奥佐（Iozzo）2009，豪斯替斯（Houstis）2006）。OS导致活性氧物质（ROS）与抗氧化防御能力之间的失衡。ROS尤其涉及超氧阴离子自由基（·O₂^-）、过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（·OH）。·OH可例如在过渡金属存在下在芬顿（Fenton）反应中形成。已知氧化应激（OS）对大分子具有负面效应；例如OH能够将L-苯丙氨酸（Phe）转化成天然氨基酸对-酪氨酸（对-Tyr）的异构体间-酪氨酸（间-Tyr）和邻-酪氨酸（邻-Tyr）（哈金斯（Huggins）1993）。此反应不仅可以发生在蛋白多肽链内的Phe残基上，而且还可以发生于非蛋白结合氨基酸上（加拉诺（Galano）2008）。因为间-Tyr和邻-Tyr是稳定分子且认为不存在于常态蛋白中，因此它们已充当·OH自由基应激的有用标记物（吉热（Gurer）-奥尔罕（Orhan）2006）。

OS相关疾病一般建议用如抗坏血酸、生育酚、类胡萝卜素和多酚等直接抗氧化剂治疗和/或预防（波柯米（Pokomy）2001）。通过给药抗氧化物质白藜芦醇进行治疗性干预可降低胰岛素抵抗（HOMA_IR）（伯拉斯杨（Brasnyó）2011）。或者给药增加如谷胱甘肽等细胞内抗氧化剂的水平的药剂（US2009/0017002A1）。通常，这些努力基本上无效且多数临床研究并未确认先前假设。然而，我们工作组的先前数据显示，白藜芦醇能够通过减少邻-Tyr的尿排泄来改进胰岛素抵抗（伯拉斯杨2011）。

本发明人并不知道关于使用对-L-酪氨酸（在本文中还简化用作对-酪氨酸、对-Tyr或Tyr）、其衍生物、前体或相关化合物治疗由OS所致或由OS诱导的疾病的任何现有信息。

US2010/0172916A1提供关于间-或对-酪氨酸和间或对-酪胺的医学用途的综述。作为神经递质前体的酪氨酸广泛地用作饮食补充剂。

US7977319也教导了可尤其包含对-Tyr氨基酸的高纤维含量饮料。没有对-Tyr本身作为活性剂会适合预防激素抵抗疾病的事实的迹象。

在WO01/13935中，瘦素抵抗的治疗建议通过尤其使用对-Tyr，通过增加跨血-脑屏障的瘦素转运并且由此治疗肥胖来进行。

US2008/0090832教导了通过向受试者给药四氢生物喋呤来治疗高苯丙氨酸血症。提到对-Tyr仅作为氨基酸饮食补充剂且不作为活性剂。

莱茵斯坦（Reinstein）等（莱茵斯坦1985）提出在应激激素水平降低的病况中使用饮食性酪氨酸。

郝（Hao）等提出，酪氨酸可能为与在肥胖治疗中和神经性厌食的极端情形下体重减轻的维持相关的认知和情绪问题的潜在疗法（郝2001）。就此而言，有人报道，酪氨酸可例如通过影响参与食欲调节的脑区——下丘脑（弗斯特伦（Fernstrom）2001）来降低易感受试者的食欲（莫勒（）1995）。

本发明人已意外地发现，虽然在氧化应激条件下形成的间-Tyr和邻-Tyr抑制PI3-K/Akt（磷脂酰-肌醇-3激酶/蛋白激酶B）途径中的蛋白磷酸化，但对-Tyr可逆转此过程。

本发明人也已经发现，对-Tyr可用于逆转因以下原因所产生的激素抵抗：细胞中因OS而形成邻-Tyr和/或间-Tyr并且这些氨基酸并入到所述激素的受体蛋白或各自的信号转导途径的信号传导蛋白中。在优选实施例中，对-Tyr可用于逆转胰岛素抵抗和/或红细胞生成素（EPO）抵抗和/或乙酰胆碱抵抗。

此外，本发明人已经认识到，对-Tyr可用于治疗由氧化应激介导或诱导的激素抵抗疾病，所述激素抵抗疾病选自以下疾病、病况或综合征的组：肥胖、IGT（葡萄糖耐受不良）、代谢综合征、2型糖尿病、高血压、胰岛素抵抗；脂肪组织/脂肪细胞中的氧化应激、贫血、慢性贫血、缺血、血管疾病、慢性肾病（CKD）、慢性心脏衰竭（CHF）、肾的氧化应激、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）（或与胰岛素或红细胞生成素或乙酰胆碱（信号传导）途径有关的其它疾病）。

发明内容