[发明专利]结晶头孢氧哌唑中间体、其制备方法及其制药用途

说明书

发明领域

本发明涉及头孢氧哌唑中间体的晶型，及其通过3’-硫代β-内酰胺核与苯基甘氨酸衍生物的酶促缩合的制备方法。

发明背景

通过母氨基β-内酰胺片段与侧链酸衍生物的酰化来酶法生产半合成β-内酰胺类抗生素已有广泛的描述(例如DE2163792，DE2621618，EP339751，EP473008，EP1394262，NL1010506，WO1992／01061，WO1993／12250，WO1996／02663，WO1996／05318，WO1996／23796，WO1997／04086，WO1998／56946，WO1999／20786，WO2005／00367，WO2006／069984，WO2008／110527和US3，816,253)。本领域中所用的酶大多数情况下是从大肠杆菌(Escherichia coli)得到的青霉素酰化酶，并且被固定化在多种类型的水不溶性材料上(如WO1997／04086)。

上述合成酶法已被描述为用于半合成青霉素如羟氨苄青霉素(amoxicillin)和氨苄青霉素(ampicillin)，以及用于半合成头孢菌素如头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢氨苄(cephalexin)和头孢拉啶(cephradine)。通常地，后一类头孢菌素仅包括β-内酰胺核的3′位没有取代的分子的例子。

然而，上述化合物之后，各种头孢菌素被开发出来，目的是改变，优选地改善抗菌性能。事实上，所有的这些化合物一直是且仍然是由发酵得到的头孢菌素C通过在C-3′位引入替代基团并且用其他侧链交换氨基己二酰侧链来化学制备的。

在分子C-3′位引入替代物确实影响了药代动力学和代谢性质，并且许多成功的抗生素通过引入基于巯基的离去基团而被开发出来，如头孢孟多(cefamandole)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢西酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢氧哌唑(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢替安(cefotiam)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢替唑(ceftezole)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢曲松(ceftriaxone)和头孢唑喃(cefuzonam)。(Antibiotic and chemotherapy：anti-infective agents and their use in therapy，Ed.R.G.Finch，Elsevier Health Sciences，2003，Chapter15“β-lactam antibiotics：cephalosporins”，由D.Greenwood)。

但是，在3′-位引入基于巯基的离去基团的药代动力学优势也成为了制备方法的一个重大挑战。值得注意的是，这对于环境友好的酶法似乎是真的。Won等(Appl.Biochem.Biotech.69，1—9(1998))观察到来自Escherichia coli CFC-04017的青霉素酰化酶被头孢唑啉微量的2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(MMTD)基污染。在氨基己二侧链的酶水解中也类似地观察到了头孢氧哌唑和头孢匹胺的5-巯基-1-甲基四唑(MMTZ)基和头孢曲松的2，5-二氢-3-巯基-2-甲基-5，6-双氧代-1，2，4-三嗪(TTZ)基(US6,642,020)。上述观察结果归因于少量游离巯基的释放，这是在通常利于酶促反应的水环境下容易发生的过程。事实上，与之前提到的头孢菌素相比，尚未见报道用合成的酶催化生成经济上吸引人的3′-硫代头孢菌素，如其中包含D-4-羟基苯基甘氨酸片段的化合物。因此，仍然需要通过3′-硫代β-内酰胺核与合适侧链的高效的和环境友好的酶促缩合来制备3′-硫代头孢菌素。

发明描述

在本发明的上下文中，“核”被定义为3′-硫代头孢菌素(即通式(2)的化合物)的β-内酰胺片段，并且是7-氨基-3-(1，2，3-三唑-4(5)-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。