[发明专利]具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法和由此制备的微粒

说明书

技术领域

本申请要求2011年5月20日递交的韩国专利申请第10-2011-0048105号的优先权及其权益，为了一切目的以引用的方式将其并入本文中，其等同于在本文中完整阐述。

本发明涉及具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法以及由此制备的聚合物微粒。更具体而言，本发明涉及具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的制备方法，该方法包括使聚合物微粒与醇水溶液接触的步骤，还涉及由该方法制备的聚合物微粒以及所述聚合物微粒用于药物递送的用途。

背景技术

诸如水溶液、悬浮液及乳液等传统的注射剂型在施用后很快从体内清除，因而在治疗慢性疾病时，必须频繁施用。为解决该问题而研发的微胶囊化(microencapsulation)是指将药物封入由高分子化合物构成的微球(在下文中，术语微球(microsphere)包括纳米球)的制备工艺。微球一般具有微米单位的大小，能够通过肌肉或皮下注射施用于人体或动物。另外，微球可以制备成具有各种药物释放速度，从而可以控制药物递送期。因此，即使治疗用药物仅单次施用，其有效浓度也能够得以长时间保持，能够使治疗用药物的总施用量最小化，从而提高患者的药物依从性。因此，世界上著名的制药公司对载有药物的高分子微球的制备抱有很大的兴趣。

然而，在具有延长的释放剂型的微粒体系中，在很多情况下发生了很高的初期药物释放，也就是初期突释(initial burst)。这是因为药物通过微粒表面和内部所存在的充有水的孔隙以及连接这些孔隙的水通道而快速扩散。该初期突释可能导致如毒性响应等副作用。因此，在开发微粒体系时，需要消除或至少最小化该初期突释。

有鉴于此，已经进行了很多尝试来减少初期突释，例如用其他材料涂覆制备的微粒、将微粒插入另一种受控释放体系(水凝胶等)中、调整剂型、调整制备工序、通过用溶剂洗涤来除去微粒表面上的药物。

这些方法的缺点/局限如下所述。

涂覆微粒或将微粒插入另一种受控释放体系(水凝胶等)中要求有额外的材料和额外的工序。这相对降低了经济效率，并造成产品研发过程复杂化。另外，还存在的局限是：由于微粒是注射剂，因此在这些方法中待使用的额外的材料极为受限。

在通过调整剂型或制备工序而减少初期突释的情形中，该调整通常改变了整体释放模式。因此，很难获得减少初期突释的同时又具有规律地持续所需的时段的模式。此外，即使通过很多尝试而能够获得所需的模式，也仅能够在调整的剂型或调整的制备工序中对特定药物或特定聚合物得到该模式。因此，对于新药物或新聚合物而言，需要发现并应用完全新型的方法。

通过用溶剂洗涤来除去微粒表面上的药物的方法主要用于亲水性药物。在微粒制备方法中的O/W和W/O/W制备法中，聚合物溶解于有机溶剂，然后在水溶性溶液中乳化并硬化。因此，在亲水性药物的情形中，由于亲水性药物存在向外进入外部的水溶相的倾向，因此药物往往大量存在于微粒的表面。这造成了很高的初期药物释放。在该方法中，大量存在于表面的药物预先被水洗涤并除去，从而减少了最终制剂的初期突释。已经报道了该方法对于亲水性药物的效果。不过，在疏水性药物的情形中，需要有机溶剂来洗去药物。有机溶剂通常被用作微粒的原料(PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)、PLA(聚乳酸)等)中的溶剂，由此会导致微粒结构的破坏。因此，不能使用有机溶剂。

发明内容

技术问题

因此，本发明的发明人进行了研究，从而开发出减少初期突释的方法，该方法可应用于通过凝聚(相分离)、喷雾干燥、溶剂蒸发/萃取、溶剂氨解(或水解)等制备的PLGA和PLA微粒。另外，本发明人也研发了减少初期突释的方法，所述方法可应用于含疏水性药物的微粒以及含亲水性药物的微粒。结果，本发明人确认，在用醇和水的混合物处理聚合物微粒时，减少了微粒的内部孔隙，由此使得微粒致密化，随之明显减少了初期突释。基于该发现，本发明人完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供制备具有减少的初期突释的聚合物微粒的新型方法。另外，本发明的目的是提供用于减少通过各种方法制备的聚合物微粒的初期药物释放的方法。

技术方案

为实现该目的，关于具有减少的初期突释的载药聚合物微粒的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)制备载有药物的聚合物微粒；和(b)使所述载有药物的聚合物微粒与醇水溶液接触。

为完成本发明的另一个目的，本发明提供了通过本发明的方法制备的具有减少的初期突释的载有药物的聚合物微粒。