[发明专利]氧氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其在人用药物和化妆品中的用途

说明书

本发明涉及药学领域，具体地说涉及浅色斑病理状况(hypopigmentary pathologies)和光敏性皮肤病的治疗。更具体地说，本发明涉及化合物，所述化合物为MC1R受体的激动剂并相对于同一类的其它化合物表现出降低的毒性。

黑皮质素形成调节肽家族，该家族肽经由激素阿黑皮素原(POMC–长131氨基酸)的翻译后加工合成。POMC导致产生3类激素：黑皮质素、激素促肾上腺皮质激素和各种内啡肽，例如lignotropin(Cone等人，Recent Prog.Horm.Res.,51：287-317,(1996)；Cone等人，Ann.N.Y.Acad.Sc.,31：342-363,(1993))。

MCR具有不同的生理作用。MC1R调节皮肤中黑色素的形成，并具有调节免疫系统的作用。MC2R调节肾上腺中皮质类固醇的产生。受体MC3R和MC4R在控制食物摄入和性行为中起作用。MC5R参与调节外分泌腺体(Wikberg,Jarl E.S.,Melanocortin receptors：perspectives for novel drugs.European Journal of Pharmacology(1999),375(1-3),295-310。Wikberg,Jarl E.S.Melanocortin receptors：new opportunities in drug discovery.Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001),11(1),61-76)。

MCR作为治疗主要病理状况（major pathologies）例如肥胖症、糖尿病、炎性病症和性功能障碍的药物的靶标的潜在用途引起对显示对特定亚型有高特异性的化合物的需要。但是，设计对略微不同的受体亚型具有选择性的药物是一项难度很大的任务，如果了解了关于配体-受体相互作用的决定因素的详细知识，则将会使该任务简化。

令人惊讶和预料之外的是，申请人现已发现，新型的具有如下文所定义的通式(I)化合物显示出对黑皮质素受体具有非常好的活性，尤其是对于MC1R具有高选择性，并相对于同类的其它化合物表现出降低的毒性。

许多MC1R激动剂，例如在专利WO2010/52253中描述的那些，虽然对人受体hMC1R具有很强的活性，但是由于在已知为hERG通道的体外试验中揭示的关于潜在的心脏毒性的警报(Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M(March2006).hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature440(7083)：463-9)，而不能被视为进展到人临床试验的分子或者作为药物的活性成分。

延长心脏复极化的药物已与被称为扭转峰值(TS)的潜在致死性多形性室性心动过速相关。

此外，一些体内研究已表明非心血管靶标的分子数量增加是由QT时间延长的潜在风险引起的以及它们可能还引起“扭转峰值”。

已报道几乎所有的已知用于在人中施加反向心脏作用(延长QT时间，扭转峰值)的药物也阻断hERG心脏钾通道。人hERG(人Ether-a-go-go相关基因)通道是心脏中的六段跨膜通道。其控制Ikr电流并快速失活(C-端失活)。

令人惊讶的是，申请人鉴定了对应于WO2010/52253中描述的通式(I)的化合物的亚家族，这些化合物对hMC1R受体具有高活性，并且对hERG通道试验不存在任何心脏毒性警报，这不同于该同一专利中所包括的其它分子。具体地说，理论上存在与SNC中存在的MC4R的活性相关的副作用的风险(食物消耗的干扰等)。

发现了这些化合物在人用药物(尤其是皮肤病学)中以及在化妆品领域中的应用。

因此，本发明涉及下面的通式(I)化合物：

其中：

R1表示环丙基甲基或4-羟基丁基；

R2表示氢原子或甲基。

本发明优选涉及下列化合物以及对应的通式(I)化合物的盐和对映体：

·N-[(R)-2-[3-(4-羟基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺。

·N-[(R)-2-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺。

在通式(I)化合物与药学上可接受的酸的加成盐中，优选与有机酸或者与无机酸制成的盐。