[发明专利]可逆交联的胶束系统

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年5月13日提交的第61/485,774号和于2011年5月19日提交的第61/487,953号美国临时申请的优先权，所述临时申请整体并入本文用于所有目的。

对在联邦政府资助的研究和开发下完成的发明的权利的声明

本发明在国立卫生研究院授予的第CA115483号和第CA140449号基金资助下受政府支持完成。政府对本发明拥有一定权利。

发明背景

用于治疗各种癌症类型的多种有效的化学治疗剂在水中是非常不可溶的，需要引发不期望的副作用的制剂。最近，纳米治疗制剂，例如(负载紫杉醇的白蛋白纳米颗粒)、(负载多柔比星的脂质体)以及其他制剂已表现为改善药物的临床毒性特性，但它们的抗肿瘤作用仅略微好于原始的药物制剂。这部分归因于纳米治疗制剂的相对大的尺寸(通常>100nm)，其限制了药物可渗入肿瘤块的程度。在一些情况中，这种大尺寸还导致纳米治疗剂被捕获在肝脏和网状内皮组织系统(RES)中。因此，需要开发用于体内有效递送抗癌药物的更小(20nm至80nm)的隐形且生物相容的纳米载体。

我们最近开发了多种新颖的用于紫杉醇(PTX)或其他疏水性药物的纳米载体。这些新颖的纳米载体包含聚(乙二醇)(PEG)和低聚胆酸，所述纳米载体可在水性条件下自组装以形成可在疏水性内部中运载PTX的核-壳(胆烷-PEG)结构。这些两亲性负载药物的纳米颗粒通过自身具有改善的临床毒性特性而为治疗的。更重要地，当由癌细胞表面靶向配体和/或肿瘤血管配体修饰时，这些纳米载体能向肿瘤位点递送毒性治疗剂。纳米载体的最终尺寸(10nm至100nm)通过使用各种不同胆烷-PEG制剂或其组合而为可调节的。纳米载体组分，即PEG和胆酸，均为生物相容的且很大程度上为无毒的。实际上，PTX纳米治疗剂在用于小鼠模型和伴侣犬的抗癌治疗的体内给药中表现出安全特性。然而，一些纳米载体在体外和体内均表现出一些溶血活性，以及对于某些药物表现出降低的稳定性和负载容量。因此，对开发具有改善的稳定性、生物相容性和多功能性的纳米载体存在着需求。

本发明基于以下令人惊讶的发现，即，某些可交联的官能团能被引入末端树枝状聚合物(telodendrimer)，因此可逆地交联纳米颗粒以使过早的药物释放最小化并增加纳米治疗剂的体外和体内稳定性。交联的纳米治疗剂改善了治疗性质，而不破坏纳米载体组装以及药物负载容量及稳定性，因此，解决了上述需求。

发明简述

在一些实施方案中，本发明提供了通式I的化合物：

(PEG)_m-A(Y¹)_p-L-D(Y²)_q-(R)_n   (I)

其中通式I的基团A与至少一个PEG基团连接。通式I的基团D为具有单中心基团、多个支化单体单元X和多个端基的树枝状聚合物。通式I的基团L为与树枝状聚合物的中心基团连接的键或连接物。通式I的每一PEG为聚乙二醇(PEG)聚合物，其中每一PEG聚合物具有1kDa至100kDa的分子量。通式I的每一R可为树枝状聚合物的端基、疏水性基团、亲水性基团、两亲性化合物或药物，使得当R不为端基时，则每一R与端基之一连接。通式I的每一Y¹和Y²为可交联基团，其可为硼酸、二羟基苯或硫醇中任一种。通式I的下标m为整数0至20。通式I的下标n为整数2至20，其中下标n等于在树枝状聚合物上的端基数，并且其中数量n个R基团的至少一半可各自为疏水性基团、亲水性基团、两亲性化合物或药物。并且，下标p和q各自为0或2至8，使得下标p和q之一为2至8。

在一些实施方案中，本发明提供了具有内部和外部的纳米载体，所述纳米载体包括至少两个缀合物(conjugate)，其中每一缀合物包括聚乙二醇(PEG)聚合物、至少两个具有亲水面和疏水面的两亲性化合物、至少两个交联基团、以及与PEG、两亲性化合物和交联基团共价连接的树枝状聚合物，其中每一缀合物在水性溶剂中自组装以形成纳米载体，使得在纳米载体的内部中形成疏水性口袋，其中每一化合物的PEG在纳米载体的外部自组装，并且其中至少两个缀合物通过交联基团可逆地交联。

在一些实施方案中，本发明提供了逆转本发明的可逆交联的纳米载体的交联的方法，其通过使可逆交联的纳米载体与适于裂解交联键的键裂解组分接触，由此逆转可逆交联的纳米载体的交联。