[发明专利]治疗呼吸机相关肺炎(VAP)和呼吸机相关气管(VAT)支气管炎的阿米卡星和磷霉素组合的制剂以及方法和系统

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年7月12日提交的美国临时申请第61／572,225号的权益，该申请通过引用并入本文。

背景技术

许多医学文献和临床经验表明，呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是可怕的并且经常是致死的机械通气并发症。在美国，每年有超过250,000的患者罹患VAP，或者说每百万人口中有近800例患者。在墨尔本，据报道，2006年的发病率为每1,000个机械通气日有6.2例，与美国的比例相似。(Sogaard OS等，A binational cohort study of ventilator-associated pneumonia in Denmark and Australia.Scand J Infect Dis(2006)；38：256-264)。VAP的死亡率平均为25％。因此，在预后不良的患者中，VAP的诊断是危及生命的并发症。VAP的起始和迅速进展通常发生于机械通气的3至5天之后，并且起始于病原菌对气道的初始定殖(colonization)。这之后迅速进展为VAP的化脓性的气管-支气管炎(也称为呼吸机相关性气管-支气管炎(ventilator associated tracheobronchitis，VAT))。VAT被认为是VAP的先兆。VAT是在胸透照片上没有新浸润物的气管-支气管炎(Nseir，Nosocomial tracheobronchitis Current Opinion in Infectious Diseases2009，22：148-153)。不是所有的VAT都会进展成VAP，并且不是所有的VAP都有VAT先兆。

VAP还延长ICU监护时间，并且需要使用静脉内给药的抗生素。但是，经静脉给药而在呼吸道中可达到的抗生素水平通常低于治疗该疾病所需的治疗浓度。此外，耐药生物体的持续出现(尤其在医院环境中)使得该方法的效果日益降低。特别地，多药物抗性细菌(例如，抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和革兰氏阴性病原体)的出现提高了VAP的发病率。

在过去的二十年中，许多研究人员发起的试验试图研究用于治疗或预防VAP的雾化抗生素。(参见Palmer等，Critical Care Medicine2008；36(7)：2008-2013，Wood等，Pharmacotherapy2002；22(8)：972-982，以及Lu等，AJRCCM(Volume184：106-115，2011))。这些试验的荟萃分析(meta-analysis)示出了在减少呼吸机使用日和改进其他结局方面的益处。最近，Palmer及其同事(上文)进行了随机盲法安慰剂对照试验，以确定雾化抗生素对患VAT和/或VAP患者的结局的影响。四十三名患者随机地接受雾化抗生素或安慰剂14天。雾化抗生素的选择基于对气管内抽吸物(aspirate)的革兰氏染色。对携带革兰氏阳性微生物的患者和携带革兰氏阴性微生物的患者分别使用万古霉素或庆大霉素。如果同时存在革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物，那么这两种抗生素都使用。也用全身性抗生素对这43名患者中的大多数进行治疗。作者发现雾化抗生素与下述有关：治疗结束时VAP显著比例降低，系统性抗生素的使用减少以及患者更早脱离呼吸机从而导致其在ICU的监护时间缩短。

Palmer等还示出抗生素特别是庆大霉素和万古霉素之组合(cocktail)的优点，其在VAP和VAT的治疗中分别具有革兰氏阴性菌活性和革兰氏阳性菌活性，这是因为许多患者同时被革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染。有趣的是，在用雾化抗生素治疗的患者中还发现了较低的微生物抗性比例，这可能因为已知常见于静脉内给药的亚最佳水平促进细菌耐药性的产生。