[发明专利]用于制备氟替卡松丙酸酯形式1的方法

说明书

本发明涉及用于制备作为具有可控粒度且适于微粉化的晶形1多晶型物的氟替卡松丙酸酯的新型结晶方法。

氟替卡松丙酸酯是作为有效抗炎剂的皮质类固醇，并且其以晶形1用于治疗鼻炎、湿疹、银屑病、哮喘和COPD。其具有化学名称S-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯和下列化学结构

已在文献中描述了数种用于制备氟替卡松丙酸酯(特别是以其稳定的晶形1)的方法。例如，WO00/38811公开了在超声辐射的存在情况下通过使溶解于丙酮中的氟替卡松丙酸酯与水混合而使其结晶。WO01/32125公开了通过使氟替卡松丙酸酯在丙酮中的溶液流和作为抗溶剂（anti-solvent）的水流切线地进入具有轴向出口的圆柱形混合室以使所述流通过形成涡旋而紧密地混合，从而使氟替卡松丙酸酯结晶。但是，这些方法不容易成规模并且使用复杂装置和技术(诸如使用超声)。

也已提议了其它更简单的结晶方法。例如，所谓的氟替卡松丙酸酯晶形1可通过将在例如GB2088877中获得的粗产物溶解于乙酸乙酯中然后重结晶而获得。

可选地，WO03/066653已描述了用于制备作为结晶多晶型物1的氟替卡松丙酸酯的方法，通过使氟替卡松丙酸酯在非溶剂化有机液体溶剂诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯或戊酮中的溶液与非溶剂化有机液体抗溶剂诸如甲苯、异辛烷或己烷混合，由此使作为晶形1的氟替卡松丙酸酯从溶液结晶出来。但是，已发现这些结晶方法就氟替卡松丙酸酯的输出粒度分布而言不提供控制和灵活性。与大多数意欲递送至肺的药物类似，氟替卡松丙酸酯通常在配制之前经受微粉化以实现适当大小的可吸入颗粒的生成。但是，根据文献熟知的是，迁入材料粒度与微粉化产物大小之间存在联系，因此精确地控制进料至微粉化机（microniser）的材料的粒度是非常重要的，以确保药物可靠有效地递送至肺。

本发明代表上文提及的问题的解决方案。本发明确实涉及用于制备晶形1的氟替卡松丙酸酯的新结晶方法，该方法可成规模、可重现且不涉及复杂装置。根据本发明的结晶方法通过溶剂组成的变化也能实现更灵活更精确的产物粒度分布控制。最后，与传统抗溶剂结晶相比，根据本发明的结晶方法显示出产物在微粉化室中的损失更低。

本发明因此涉及用于制备为晶形1的氟替卡松丙酸酯的方法，其包括下述步骤：使氟替卡松丙酸酯溶解于丙酮中或丙酮和水的混合物中，然后将该溶液添加至水或至水和丙酮的混合物中，从而使氟替卡松丙酸酯以晶形1从溶液中结晶出来。

根据本发明，向其添加氟替卡松丙酸酯溶液的水或水/丙酮混合物也可分别被称为“非溶剂”或“非溶剂化混合物”。

根据一实施方案，将氟替卡松丙酸酯溶解于含有0至10%水的丙酮中，并且将所得到的溶液添加至含有0至35%丙酮的水中。优选地，将氟替卡松丙酸酯溶解于丙酮中，且将所得到的溶液添加至含有0至30%丙酮的水中。

根据另一个实施方案，通过将氟替卡松丙酸酯以每升溶剂30至50克的浓度溶解于丙酮或丙酮/水混合物中，制备溶液。优选地，通过将氟替卡松丙酸酯以每升溶剂35至45克的浓度溶解于丙酮或丙酮/水混合物中，制备溶液。

根据进一步的实施方案，将氟替卡松丙酸酯溶解于1体积的丙酮或丙酮/水混合物中，然后将该溶液添加至体积在0.65至1.35之间的水或水/丙酮混合物。优选地，将1体积的氟替卡松丙酸酯溶液添加至体积在0.8至1.2之间的水或水/丙酮混合物。更优选地，将1体积的丙酮/氟替卡松丙酸酯溶液添加至约1体积的水或水/丙酮混合物。

根据另一个实施方案，在10℃至40℃之间的温度进行添加。优选地，在室温进行添加。

根据另一个实施方案，在10分钟至6小时之间的期间内进行添加。优选地，在30分钟至2小时之间的期间内进行添加。更优选地，在约1小时的期间内进行添加。

根据另一个实施方案，氟替卡松丙酸酯溶液的添加以脉冲等份形式经由泵发生。

在氟替卡松丙酸酯溶液添加至非溶剂或非溶剂化混合物期间及之后，发生氟替卡松丙酸酯的成核和生长。完成氟替卡松丙酸酯溶液至非溶剂或非溶剂化混合物的添加之后，在0至12小时之间的期间内搅拌所形成的浆料，随后过滤和干燥。优选地，在1小时至10小时之间的期间内搅拌浆料。更优选地，在4小时至8小时之间的期间内搅拌浆料。仍更优选地，在约1小时期间内搅拌浆料。