[发明专利]一种他汀类药物中间体和其制备方法

权利要求书

1.一种制备为他汀类中间体的具有式(I)结构的手性砜的方法，包含：(a)使用还原剂还原式（II）的二氧化合物得到式（II-1）的二羟基化合物；(b)保护式（II-1）的二羟基化合物的羟基得到式（II-2）的1,3-二恶烷化合物;和(c)用氧化剂氧化式（II-2）的1,3-二恶烷化合物得到该手性砜，

其中，R¹为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基可选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各独立地为烷基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、或烷基硫基;

各R¹¹和R¹²独立地为烷基；和

R²为烷基、环烷基、芳烷基、杂环基、芳基或苄氧羰基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为氢化试剂、硼氢化试剂，或其组合。

3.根据权利要求2所述的方法,所述氢化试剂为金属氢化试剂和所述硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。

4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中，在(b)步骤中，式（II-1）的二羟基化合物与式（II-3）或式（II-4）的化合物反应，

其中各R¹³和R¹⁴独立地为烷基。

5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、次氯酸钠、高氯酸钠、高碘酸、三氧化铬、重铬酸盐、高锰酸盐、间氯过氧苯甲酰、KHSO₅、N-甲基氧化吗啉、过氧化苯二甲酸镁盐，二甲基双环氧乙烷或其组合。

6.根据权利要求5所述的方法，(c)步骤在催化剂存在中进行，所述催化剂为Fe、W、V、Mo、Os或Ru或其盐或氧化物或其组合，或所述催化剂为七钼酸铵、钨酸钠、钼酸钠、三氯化铁或其组合。

7.根据权利要求1-6任一所述的方法，进一步包含：(d)通过式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物反应制备式（II）的二氧化合物，

其中，X¹为易离去基团，所述易离去基团为氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基。

8.根据权利要求7所述的方法，式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物在无机碱或有机碱的存在下反应，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，和所述有机碱为三乙胺、吡啶或其组合。

9.根据权利要求7所述的方法，其中在(d)步骤中的氰基化合物和含硫化合物进行亲核取代反应得到式(III-1)的化合物；所述的方法进一步包含：（e）式(III-1)的化合物和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二氧化合物，

其中，X²为易离去基团，所述易离去基团为氟、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苄基。

10.根据权利要求9所述的方法，其中在（e）步骤中，式(III-1)的化合物用羟基保护试剂进行反应得到式(III-2)的化合物，接着再和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二氧化合物，所述羟基保护试剂为R⁵-Cl或六甲基二硅氮烷，

其中R⁵为羟基保护基，所述羟基保护基为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苄基或其中各R⁷、R⁸和R⁹分别为烷基。

11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中R¹为

R^1a为H、烷基、芳基、芳烷基或环烷基;

R³为H、烷基、芳基、芳烷基、三氟甲基、卤素、或硝基;和

X是O或S。