[发明专利]一种他汀类药物中间体和其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种他汀类中间体和其制备方法。

背景技术

他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，降低细胞内胆固醇水平，从而刺激和增加细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性、增加血清胆固醇的清除、从而降低其水平。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少甘油三酯和脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合症患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。他汀类药物也有延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。

一些有效的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀和氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、和瑞舒伐他汀等。

关于他汀类的制备方法有很多，其中，WO2002098854报道了一条通过Julia-Kocienski烯化反应对他汀类药物结构中的反式取代的烯键进行构筑的方法，包括用手性砜和含有HMG-CoA还原酶抑制剂的疏水性结合团或残基的醛反应。

虽然现有很多制备他汀类的方法，但是本技术领域仍然需要新的改进方法来制备他汀类或他汀类中间体。

发明内容

发明概述

这里提供一种与现有技术不同的他汀类中间体的制备方法，所述他汀类中间体为具有结构式(I)的手性砜:

其中，R¹为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基可选地被一个或多个取代基所取代,所述取代基各独立地为烷基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、或烷基硫基；

R²为烷基、环烷基、芳烷基、杂环基、芳基或苄氧羰基;和

各R¹¹和R¹²独立地为烷基。

该手性砜可用于制备二羟基酸（或其内酯）HMG-CoA还原酶抑制剂的中间体。在一些实施例中,各R¹¹和R¹²独立地为甲基或乙基。

在一些实施例中R¹为

其中R^1a为烷基、芳基、杂环基、芳烷基或环烷基;

R³为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、三氟甲基、卤素、或硝基；和

X是O或S。

在某些实施例中,R^1a为(C₁-C₄)烷基、芳基或芳烷基；在一些实施例中R^1a为苯基。在一些实施例中，R²为（C₁-C₄）烷基、芳基或芳基-(C₁-C₄)烷基；在某些实施例中R²为叔丁基或苯基异丙基。

在某些实施例中，制备具有式(I)结构的手性砜的方法包括：(a)使用还原剂还原式（II）的二氧化合物得到式（II-1）的二羟基化合物；(b)保护式（II-1）的二羟基化合物的羟基得到式（II-2）的1,3-二恶烷化合物;和(c)用氧化剂氧化式（II-2）的1,3-二恶烷化合物得到手性砜(I)，

各R¹、R²、R¹¹和R¹²是如本文的定义。

在一些实施例中,所述还原为对称还原或不对称还原；在某些实施例中,所述还原剂为对称还原剂或不对称还原剂。在一些实施例中，所述式（II）化合物可以用以下方法制备，包含:(d)式（III）的氰基化合物和式（IV）的含硫化合物进行亲核取代反应得到式(III-1)的化合物；和（e）式(III-1)的化合物和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到结构式（II）的二氧化合物。在某些实施例中,为了进一步提高反应收率，式(III-1)的化合物用羟基保护试剂进一步进行反应得到式(III-2)的化合物，接着再和式(III-3)的酯发生布莱斯反应得到式（II）的二羟基化合物,

其中，各R¹和R²是如本文的定义;