[发明专利]2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来

说明书

描述

本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a)desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂（AVE0010，利西拉来(lixisenatide)）或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。本发明的别的主题是用于预防低血糖的药物组合，所述组合包含(a)desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。本发明的另一个主题是用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含(a)desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。

在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高（就像餐后出现的那样）通过胰岛素分泌的相应增加而快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感性器官和组织的连续供应以及在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。

与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法（若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合）。

在没有初始症状的情况下，数年里血液葡萄糖水平升高代表一项重大的健康风险。在美国的大规模DCCT研究（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986）可以清楚显示，血液葡萄糖水平的长期升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微和大血管损伤，其可能在视网膜病变、肾病或神经病中显现自身，并且导致盲、肾衰竭和四肢损失(loss of extremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。如此，可以推断改善的糖尿病疗法主要必须瞄准将血液葡萄糖尽可能接近地保持在生理学范围中。

对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者存在着特别的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常重量的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。如此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。

二甲双胍是一种在治疗不响应饮食改良的非胰岛素依赖性糖尿病（2型糖尿病）中使用的双胍降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍可能不足以控制肥胖患者中的2型糖尿病。如此，在这些患者中，可能需要别的措施来控制2型糖尿病。

胰岛素是一种具有51个氨基酸残基的多肽。胰岛素由具有21个氨基酸残基的A链和具有30个氨基酸残基的B链组成。所述链通过2个二硫化物桥偶联。已经长时间使用胰岛素配制剂来治疗1和2型糖尿病。最近，已经使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。

化合物desPro³⁶Exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂（AVE0010，利西拉来）是一种Exendin-4衍生物。AVE0010在WO01/04156中以SEQ ID NO:93披露：

SEQ ID NO:1:AVE0010(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2

SEQ ID NO:2:Exendin-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂