[发明专利]用于制备4-取代咪唑类的新方法

说明书

本发明涉及一种新方法。尤其是，本发明涉及一种制备具有4-取代咪唑核的已知化合物，例如可能已在防污产品如Selectope^TM中用作活性成分的美托咪啶(medetomidine)及其变体的新方法。本发明还涉及新化合物中间体的制备。

美托咪啶的大多数先前已知的路线都是基于从其中咪唑环已经形成的化合物开始的合成。例如，国际专利申请WO 2009／053709，欧洲专利申请EP 1918282，英国专利申请GB 2101114和中国专利申请101921234都公开了这样的合成的实例。国际专利申请WO 201I／070069公开了一种用于制备美托咪啶的方法，其中起始原料之一是2，3-二甲基苯甲酸。这种方法序列包含大量合成步骤(约七个)，其中之一涉及到咪唑环形成反应步骤。该咪唑环形成反应具有特定的二胺前体，并且所得产物含有被苄基(其需要除去)取代并处于羰基(其必须改性成烯烃然后还原)的α位的咪唑环。

本发明规避了可能不利的使用咪唑衍生物作为起始原料。

美托咪啶(等)的先前合成还有若干其它缺点。之前公开的方法从经济或环境的角度可能是不利的。它们从效率和可规模化的角度也可能是不利的。所有这些因素对需要在工业规模上实施的方法都是至关重要的。

总之，仅有有限数量的已知用于制备某些4-取代咪唑衍生物(例如，美托咪啶)的方法。因此，需要备选和／或改进的方法。

本说明书中列出或讨论的貌似在先公开的文献不应该必需地视为承认该文献是现有技术状态的部分或公知常识。

在本发明的第一方面，现在提供一种用于制备式I的化合物的方法，

所述方法包括使式II的化合物，

其中：

L¹表示合适的离去基团，如合适的卤代基团(例如，溴代)、磺酸酯基团(例如，-OS(O)₂C_1-12烷基或-OS(O)₂芳基／杂芳基，如-OS(O)₂CF₃，-OS(O)₂CH₃或-OS(O)₂PhMe)，氧-酰基基团(例如，-O-C(O)-C_1-12烷基，如乙酰氧基)等，

在以下物质存在下发生反应：

(a)甲脒的来源(甲脒源，source offormamidine)，如甲脒(或其盐或衍生物，如乙酸甲脒、甲脒氢卤化物(formamidine hydrohalide)和／或甲脒亚磺酸(formamidinesulfinic acid))或铵盐(例如，卤化铵，如氯化铵)和甲酸的混合物；或

(b)甲酰胺，

该方法在下文中称为“本发明的方法”。

本发明的方法可以采用(式II的化合物的)盐、溶剂化物或受保护的衍生物进行，由此产生可以以或可以不以其(式I的化合物的)(例如，相应的)盐或溶剂化物、或受保护的衍生物的形式制备的化合物。

官能团的保护和脱保护，可以发生于上文所述的任何反应步骤之前或之后。

保护基可以根据本领域技术人员熟知的和如下文所述的技术去除。

保护基的使用描述于Plenum出版社由J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”和“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，3^rdedition，T.W.Greene &P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience (1999)。

在本文所述的方法中采用或制备的化合物(即，本发明的方法所涉及的那些化合物)可以表现出互变异构。因此，本发明的方法涵盖了以其互变异构形式中任一种、或任何这样的形式的混合物使用或制备这样的化合物。

类似地，在本文所述的方法中采用或制备的化合物(即，本发明方法所涉及的那些化合物)也可以含有一个或多个不对称碳原子并因此可以作为对映异构体或非对映异构体存在，并可以表现出光学活性。本发明的方法因而涵盖以其光学或非对映异构形式中的任一种、或任何这样的形式的混合物使用或制备这样的化合物。