[发明专利]用于制备雌四醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由雌酮起始，用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇（estra-1,3,5（10）-trien-3,15α,16α,17β-tetraol，雌四醇）的方法。本发明还涉及一种由雌酮起始，经由相应的甲硅烷基烯醇醚17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯（silyl enol ether17-B-oxy-3-A-oxy-estra-1,3,5（10）,16-tetraene），用于制备3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮的方法，其中，A为保护基团和B为-Si(R²)₃。

背景技术

雌激素物质常用于激素替代疗法（HRT）的方法和雌性避孕的方法。这些雌激素物质可分成天然雌激素和合成雌激素。已发现药物应用的天然雌激素的实例包括雌二醇、雌酮、雌三醇和马结合雌激素。提供高口服生物利用度优点的合成雌激素的实例包括乙炔基雌二醇和美雌醇。

已发现雌四醇作为雌激素物质用于HRT是有效的，如在WO02/094276中公开的。雌四醇为在人怀孕期间由胎儿肝脏内源性产生的生物源性雌激素。雌四醇的其它重要的应用是在避孕、治疗自身免疫疾病、预防和治疗乳腺和结肠肿瘤、增强性欲、皮肤护理和伤口愈合领域中，如在WO02/094276、WO02/094279、WO02/094278、WO02/094275、WO03/041718和WO03/018026中描述的。

以下显示了雌四醇[雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇]I的结构式。在本说明书中，使用以下描述的用于甾族化合物和甾族化合物衍生物的IUPAC-推荐的环编码和原子编号。

实验室规模的雌四醇的合成例如公开于Fishman等人，J. Org. Chem.1968，33，3133-3135，其中，雌四醇由雌酮衍生物III合成，如流程1所示（根据Fishman等编号）。

流程1

根据Cantrall等人，J. Org. Chem. 1964，29，214-217和Johnson等人，J. Am. Chem. Soc. 1957，79，2005-2009公开的步骤，如以下更详细描述的，Fishman等人制备了雌酮衍生物III。由雌酮衍生物III起始，示于流程1的3步法的总收率约为7%。

雌酮为起始原料的雌四醇的另一种合成公开于Nambara等人，Steroids1976，27，111-121中。该合成示于流程2（根据Nambara等人编号）中。雌酮I的羰基首先通过用乙二醇和吡啶盐酸盐处理，接着在C₃处进行羟基的乙酰化而被保护。接下来的步骤顺序涉及溴化/碱催化的脱溴化氢（dehydrobromination），导致形成17,17-亚乙基二氧基雌-1,3,5（10）,15-四烯-3-醇（17,17-ethylenedioxyestra-1,3,5(10),15-tetraene-3-ol化合物IVa）。该化合物IVa随后被乙酰化，产生17,17-亚乙基二氧基雌-1,3,5（10）,15-四烯-3-醇-3-乙酸酯（化合物IVb）。在接下来的步骤中，通过使用对甲苯磺酸，将化合物IVb的二氧戊环基团水解为化合物Vb，随后接着进行C₁₇处羰基的还原（化合物Vc）和环D的双键的氧化，从而形成雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇-3,17-二乙酸酯（化合物VIb）。

流程2

Suzuki等人，Steroids1995，60，277-284还公开了通过使用Nambara等人的化合物Vb作为起始原料合成雌四醇。首先还原该化合物的C₁₇处的羰基，接着乙酰化，得到雌-1,3,5（10）,15-四烯-3,17-二醇-3,17-二乙酸酯（化合物2b）。使用OsO₄对后者进行氧化，提供了雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇-3,17-二乙酸酯（化合物3b），收率为46%。

根据Nambara等人和Suzuki等人，由雌酮起始，可进行雌四醇的合成，收率约为8%。