[发明专利]用于治疗周围神经病变和其他神经退行性疾患的化合物

说明书

背景

神经退行性疾患在世界范围内影响许多人。这些疾患包括周围神经病变，周围神经病变是影响周围神经的一组神经退行性疾患，例如由化学疗法或糖尿病导致的周围神经病变；中枢神经系统的疾患，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；以及运动神经元病，例如肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）。目前，除了自身免疫性周围神经病变的情况以外，不存在用于预防神经变性的有效的疗法。

热休克蛋白是在其他蛋白质的折叠和展开中被涉及的一类功能上相关的蛋白质。它们在正常的条件下在细胞中起重要作用并且还是热休克反应的主要部分。它们组成未受刺激的细胞中的总蛋白的约1%至2%。该百分比在受刺激的细胞中增加至总蛋白的4%至6%，例如在高温、发炎或感染期间。

在正常的条件下热休克蛋白在细胞中具有多个重要的功能。一种功能是作为其他蛋白质的细胞内分子伴侣。通过帮助使部分展开的蛋白质稳定化，热休克蛋白辅助转运蛋白穿过细胞内的膜。它们还在其他蛋白质-蛋白质相互作用中起重要作用，例如蛋白质折叠，辅助合适的蛋白质构象的建立，阻止不想要的蛋白质聚集，并且将确定要降解的旧的蛋白质携带至细胞中的蛋白酶体。

然而，热休克蛋白也可以辅助促进疾病或疾患。例如，热休克蛋白可以辅助肿瘤促进蛋白质例如肿瘤蛋白的正常活动（correct functioning），并且它们已经被发现是一系列癌症中被过表达的。它们也可以通过使异常的信号蛋白稳定化以及通过干涉细胞凋亡导致肿瘤细胞生存。

概述

在某些方面，当前公开的主题提供一种用于治疗、抑制、延迟或预防受试者中的神经退行性疾患的方法，该方法包括将治疗上有效的量的式（I）或式（II）的化合物或其药学上可接受的盐施用于受试者：

其中：R₁选自由H、被取代的或不被取代的烃基和-C(=O)-R₆组成的组，其中R₆是被取代的或不被取代的烃基；R₂、R₃、和R₄各自独立地是被取代的或不被取代的烃基；并且R₅选自由H、被取代的或不被取代的烃基和-C(=O)-R₆组成的组。

在特别的方面，式（I）或式（II）的化合物选自由以下组成的组：

在又更特别的方面，式（I）的化合物是：

在某些方面，神经退行性疾患包括周围神经病变。在特别的实施方案中，周围神经病变选自由化学疗法诱导的周围神经病变、糖尿病诱导的周围神经病变、与HIV相关的周围神经病变、特发性周围神经病变、醇诱导的周围神经病变和药物诱导的周围神经病变组成的组。

在其他方面，神经退行性疾患是中枢神经系统的。在某些实施方案中，神经退行性疾患选自由阿尔茨海默氏病和帕金森氏病组成的组。在又其他方面，神经退行性疾患包括运动神经元病。在某些实施方案中，运动神经元病是肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）。

在另一个方面，当前公开的主题提供一种用于调节细胞中的热休克蛋白90（hsp90）的总体活性而不调节hsp90的ATP酶活性的方法，该方法包括使细胞与足以调节hsp90的总体活性但是不足以调节hsp90的ATP酶活性的量的如上文定义的式（I）或式（II）的化合物接触。

在另一个方面，当前公开的主题提供一种用于筛选调节hsp90的总体活性但是不调节hsp90的ATP酶活性的神经保护性化合物的方法，该方法包括：使具有hsp90总体活性的细胞与候选的神经保护性化合物接触；使被抑制hsp90总体活性的细胞与候选的神经保护性化合物接触；将能够导致神经退行性疾患的刺激（stress）加入每个细胞中；确定化合物是否提供对具有hsp90总体活性的细胞的神经保护并且不提供对被抑制hsp90总体活性的细胞的神经保护；以及确定具有hsp90总体活性的细胞中的hsp90的ATP酶活性。

在又另一个方面，当前公开的主题提供一种以下的式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

当前公开的主题的某些方面已经在上文被陈述，其通过当前公开的主题整体地或部分地解决，其他方面将在结合如本文在下面最适当地描述的随附的实施例和附图进行描述时变得明显。

附图简述

已经如此概括地描述了当前公开的主题，现在将参照附图，附图不必按比例绘制，并且在附图中：

图1示出了EQ和代表性的衍生物（衍生物1-7）的化学结构；