[发明专利]高血压和高尿酸血症

说明书

交叉引用

本申请要求享有2011年5月24日提交的美国临时申请No.61/489,597的权益，该申请通过引用并入本文。

背景技术

高血压用抗高血压剂例如噻嗪类(thiazide)利尿剂进行治疗，这会使血清尿酸水平升高。

发明内容

在本文的某些实施方案中提供了一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法(例如，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，不会导致血清尿酸水平异常升高，不会导致高尿酸血症，不会导致高于6mg/dL的血清尿酸水平，也不会导致在受试者中发展成痛风)，所述方法包括对受试者施用：

a.噻嗪类利尿剂；和

b.有机阴离子转运体4(OAT4)抑制剂。

在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苯并噻二嗪(benzothiadiazine)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、吲达帕胺(indapamide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)或托塞米(torsemide)。

在某些实施方案中，OAT4抑制剂是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文所述的任何方法进一步包括对受试者施用URAT1抑制剂。在特定的实施方案中，OAT4抑制剂和URAT1抑制剂是相同的药物。

在本文的一些实施方案中提供了一种用于在有需要的受试者中治疗高血压的方法，其中所述治疗不会导致血清尿酸水平增加，该方法包括对受试者施用：

a.氢氯噻嗪；和

b.2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐。

在本文的一些实施方案中提供了一种在患有高血压的受试者中降低血清尿酸、治疗痛风或降低血清尿酸升高或痛风的发病率的方法，该方法包括施用OAT4抑制剂，例如本文所述的OAT4抑制剂。在特定的实施方案中，血清尿酸的升高或痛风是由噻嗪类药物的施用而诱导的。在某些实施方案中，本文提供了一种通过对受试者施用2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸、其药学上可接受的盐或其类似物从而治疗受试者中OAT4介导的病症的方法。在特定的实施方案中，OAT4介导的病症是OAT4介导的高尿酸血症或OAT4介导的痛风。

在一些实施方案中，本文提供了一种在接受噻嗪类治疗的患者中降低高尿酸血症或痛风的发病率或可能性或者逆转其诊断的方法，其包括对患者施用OAT4抑制剂。

在某些实施方案中，本文提供了一种在患有高血压的患者中降低血清尿酸水平的方法，其包括对受试者施用有效量的OAT-4抑制剂，其中该患者正在接受噻嗪类利尿剂，并且其中(在不施用OAT-4抑制剂的情况下)噻嗪类利尿剂的施用导致血清尿酸水平升高。

在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含：

a.噻嗪类利尿剂；

b.OAT-4抑制剂；和

c.药学上可接受的赋形剂或载体。

在特定的实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含：

a.氢氯噻嗪；

b.2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其药学上可接受的盐；和

c.药学上可接受的赋形剂或载体。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。

附图说明

本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在附图中：

图1表示氢氯噻嗪(HCTZ)诱导的高尿酸血症的两种机制的图示；a)直接的—HCTZ对OAT4引起的尿酸摄取的增强；和b)间接的—HCTZ增强OAT4刺激性蛋白质(NHE3)。