[发明专利]使用抗CD-19抗体和嘌呤类似物的联合治疗

说明书

交叉引用

本申请要求于2011年8月16日提交的美国临时专利申请第US61/523,862号的权益，在此将其全文并入作为参考。

发明领域

本公开涉及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗-CD19抗体和嘌呤类似物的药物组合。

背景技术

B细胞是在体液免疫应答中发挥重大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，并代表着循环淋巴池（lymphoid pool）的5-15%。B细胞的主要功能是使抗体针对不同的抗原，是适应性免疫系统的必要组成部分。

由于其在调节免疫系统中的关键作用，B细胞的调节异常（disregulation）与多种障碍相关，例如淋巴瘤和白血病。这些障碍包括非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴样白血病（CLL）和急性成淋巴细胞性白血病（ALL）。

NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国（U.S.），发病率预计在65,000/年，死亡人数大约为20,000（美国癌症协会（American Cancer Society），2006；和SEER Cancer Statistics Review）。该疾病可能在所有年龄发生，通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织（WHO）的肿瘤分类法，其将NHL组织成前体和成熟的B-细胞或T-细胞赘生物。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性（indolent）的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT（粘膜相关淋巴样组织）和边缘区；惰性包括大约50%新诊断的B-细胞NHL患者。侵袭性NHL包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞（DLBL、DLBCL或DLCL）（所有新诊断的患者中40%具有弥漫性大细胞）、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应，大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活率的改善。在无症状的患者中，“观察并等待”是可接受的，直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进，疾病可以转化为更加侵袭性的组织型（histology）。中位存活期为8-10年，惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更多次治疗。对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗在历史上已经结合化学疗法进行。最常用的药物包括：环磷酰胺、长春新碱和强的松（CVP）；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（CHOP）。大约70%到80%的患者将会对其初始的化疗有反应，缓解时间将会持续2-3年的量级。最终大多数患者会复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗（rituximab）的发现和临床使用已经提供了响应和存活率的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP（R-CHOP）或利妥昔单抗+CVP（R-CVP）。干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗，但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的，目前获准作为惰性（滤泡性淋巴瘤）和侵袭性NHL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）二者的一线治疗。但是，抗-CD20单克隆抗体（mAb）有明显的局限性，包括原发性耐药（复发惰性患者中50%响应）、获得性耐药（再治疗时50%响应率）、罕有完全响应（复发群体中2%完全响应率）和连续的复发模式。最后，许多B细胞并不表达CD20，因此许多B-细胞障碍使用抗-CD20抗体疗法是不能治疗的。