[发明专利]作为前药的达比加群-偕胺肟酸酯及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及达比加群的前药衍生物，其用于治疗和/或预防疾病，尤其是血栓性疾病、中风、心肌梗死和/或心房纤颤和心律失常以及任何发病机理的肿瘤学疾病的用途。

最近几年内，达比加群酯已在髋关节和膝关节术后预防血栓方面获得认可¹。该有效物质还被允许用于其它适应症领域(心房纤颤，中风预防，心肌梗死后的二级预防，急性冠状动脉综合症)^2,3。此外，以长远眼光来看还可设想更多有希望的适应症领域，尤其是心血管领域以及用于癌症治疗⁴。尽管已成功推向市场，达比加群酯也有一些可能会使其应用推广受到限制的物质特性。

例如达比加群酯(也就是有效物质达比加群的前药)可溶性很差，这不仅在药物的应用方面而且也在其生产方面带来一些缺点。为了改善化合物的可溶性，可将药物涂覆在含有酒石酸的小丸上，由于这种盖伦制剂形式的生产技术很复杂，因此成本很大^5-7。此外化合物的可溶性差还会对生物利用度造成不利影响，因此药剂由两个胶囊构成，这又会对患者依从性造成不利影响。

本发明的目的在于开发除了具有充分口服生物利用度之外、也改善了物质特性(例如改善的可溶性)的达比加群前药。为此合成了各种不同的达比加群衍生物。通过达比加群的脒官能团的N-羟基化反应将达比加群转变为达比加群-偕胺肟(2)，从而减小碱性并且提高胃肠道吸收能力⁸。我们的研究还参考了专利申请[WO2009095499,DE102008007381]所述的前药原理“偕胺肟与二羧酸的偶联反应”⁹。将该前药原理转用于达比加群，详细表征所得化合物的特性，并且对其生物利用度进行了研究。

有效物质达比加群是一种无法口服给药的高效凝血酶抑制剂。鉴于这一原因，目前作为达比加群酯前药(达比加群酯，)使用该化合物。尽管该化合物可以口服给药并且效果良好，但是仍然由于所使用的前药原理而具有非常不良的特性。极差的可溶性不仅在药物的应用方面而且也在其生产方面带来了一些缺点。为了改善化合物的可溶性，可将药物涂覆在含有酒石酸的小丸上，由于生产技术很复杂，因此成本很大^5,7,12。此外化合物的可溶性差还会对生物利用度造成不利影响，因此药剂由两个胶囊构成，这又会对依从性造成不利影响。在这种背景下，本发明的任务在于提供与已知的达比加群剂型相比具有经改善特性的达比加群前药。本发明的任务通过采用式(I)的化合物及其药用衍生物得以解决，

其中

R¹表示-H，链长为1～12的支化或非支化、饱和或不饱和、取代或非取代的烃链，并且

N表示1-10。

按照一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示2。

按照另一种优选实施方式所述，式(I)中的R¹表示乙基。

在一种特别优选的实施方式中，本发明所述的化合物是达比加群-偕胺肟-琥珀酸酯(1)。与其它达比加群前药的对比研究证实了达比加群-偕胺肟-琥珀酸酯(1)是优越的达比加群前药。该化合物具有极好的可溶性、合适的稳定性和良好的口服生物利用度。此外还容易将该前药转变为达比加群活性形式。活化过程通过酯酶以及一种含钼的酶系统(mARC)进行，因此独立于可能有相互作用风险的细胞色素P450酶^8,10,11。

除此之外，本发明也涉及式(I)化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。

本发明还涉及将式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病。

按照一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防血栓性疾病。

按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将式(I)化合物用于治疗和/或预防血栓性事件，尤其是静脉血栓栓塞(VTE)。

按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将式(I)化合物用于治疗和/或预防中风、心肌梗死和/或心房纤颤与心律失常。

按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将式(I)化合物用于治疗和/或预防任何发病机理的肿瘤学疾病。

本发明也涉及一种药物，包含至少一种式(I)化合物，具有凝血酶时间延长作用、凝血酶抑制作用以及/或者对有关的丝氨酸蛋白酶的抑制作用。

此外，本发明也涉及包含至少一种式(I)化合物、任选与惰性、非毒性药用辅剂组合而成的一种药物。

除此之外，本发明也涉及包含至少一种式(I)化合物与另一种有效成分组合而成的药物。