[发明专利]喷他脒-偕胺肟酸酯作为前药以及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及喷他脒的前药衍生物、其用于治疗和/或预防疾病，尤其是肿瘤和癌症、利什曼病、锥虫病、卡氏肺囊虫肺炎(PcP)以及疟疾的用途。喷他脒是一种抗寄生虫并且抗微生物的化合物，可将其用于治疗锥虫病、利什曼病以及卡氏肺囊虫肺炎(PcP)。该化合物具有两个强碱性脒官能团，因此在生理条件下带电荷，并且在口服之后无法被组织吸收。鉴于这一原因，该化合物必须采用肠胃外给药方式，例如肌内、静脉内或者吸入给药。应考虑到上述病原体引起的大多数感染均出现在通常缺乏医疗服务的热带和亚热带国家。静脉内和吸入给药之类的给药形式很繁琐，因此在这些国家中难以施行可靠的药物治疗。鉴于这一原因，开发一种口服生物可利用喷他脒前药来改善治疗手段就显得尤为重要。喷他脒的另一个不利因素是没有中枢神经系统穿透性，这就使得喷他脒仅仅在锥虫病(非洲睡眠病)的早期有效，在致病体侵入中枢神经系统的脑膜脑炎阶段则没有疗效。

喷他脒的另一个可能应用领域是癌症治疗。在过去几年中就已详细研究了喷他脒对核酸内外切酶的阻碍作用。^1，2初步临床研究已经表明对乳腺癌和结肠癌的治疗效果很有前景。³这里使用口服喷他脒前药也有很大意义。

鉴于这些原因，已经进行了大量的试验，以改善喷他脒的口服生物利用度和中枢神经系统穿透性。所进行的研究工作是将喷他脒转化为弱碱性的喷他脒-双偕胺肟，从而大大提高了亲脂性。由于偕胺肟在生理条件下不带电荷，因此大大提高了从胃肠道吸收这些化合物的能力。⁴在1988年对模型化合物苯甲酰偕胺肟进行研究的结果首次表明可以将偕胺肟显著还原成有药理活性的脒。⁵之后将该原理转用于喷他脒，从而获得了喷他脒-单偕胺肟和喷他脒-双偕胺肟(3)。动物实验结果表明，这两种化合物的口服生物利用度很小，并且很容易将其活化成为喷他脒的有效形式。⁶这期间证实了负责还原的酶系统是一种迄今为止未知的含钼系统，称作mARC(mitochondrial Amidoxime Reducing Component/线粒体偕胺肟还原成分)。^7，8

为了优化药代动力学特性改善生物利用度，并且为了优化中枢神经系统穿透性，已开发了更多前药。已利用N，N-双(乙酰氧基)喷他脒获得了一种与其它喷他脒前药相比显著提高了亲脂性的化合物。对鼠以及猪进行的动物实验结果表明，这种前药也具有口服生物利用度。N，N-双(乙酰氧基)喷他脒的缺点一方面在于其水溶性很小，另一方面是测定的生物利用度很低，无法证实中枢神经系统穿透性。⁹类似方法所开发的N，N′-双(甲氧基)喷他脒与N，N′-双(乙酰氧基)喷他脒一样，也具有很小的水溶性。其它已转用于喷他脒的前药原理是进行羟基化反应得到N，N′-双(二羟基)喷他脒，然后与氨基酸(尤其是缬氨酸)进行缀合反应形成N，N′-双(缬氨氧基)喷他脒。^10-12总而言之，迄今为止尚未开发出能完美满足所需条件(良好的口服生物利用度、中枢神经系统穿透性和良好的可溶性)的喷他脒前药。

在这种背景下，本发明的任务在于提供与已知的喷他脒前药相比具有改善的性能的喷他脒前药。

解决本发明所述任务的方式是采用一种具有式(I)的化合物及其药用衍生物

式中的n表示1～10。

按照一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示2。

按照另一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示3。按照一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示1、3、4、5、6、7、8、9或者10。

N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)尤其明显优于迄今为止所述的喷他脒前药。尤其发现显著改善了可溶性，这是其它喷他脒前药饱受诟病的一个参数。改善可溶性有利于物质的药代动力学特性，因为良好的溶解特性是一个重要的药物吸收参数。

除此之外，本发明也涉及式(I)的所述化合物的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明还涉及将式(I)的所述化合物用于治疗和/或预防疾病。

按照一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防肿瘤学疾病和任何病原机理的肿瘤疾病。

按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防利什曼病、锥虫病和/或卡氏肺囊虫肺炎(PcP)。

按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防疟疾。

此外本发明也涉及包括至少一种式(I)的所述化合物、必要时与一种或多种惰性、非毒性药用佐剂组合而成的药物。