[发明专利]用于路易体痴呆的诊断的遗传标志物

说明书

本发明涉及医学领域，而且特别涉及神经退行性疾病。其特别地涉及用于路易体痴呆的诊断的标志物。

背景技术

路易体疾病包括一组以存在称为路易体（LB）的蛋白质神经元内含物为特征的疾病。临床上，两种疾病可以被区别：帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）。而PD是在老年人中最常见的进行性运动障碍，DLB是在阿尔茨海默病（AD）后第二最常见的痴呆原因。尽管LB在几乎每个脑区域的普遍分布是DLB的典型特征，但是在PD中黑质是最受影响的。

当第一次描述DLB时，DLB被认为是很少发生的疾病，但是经过过去几年的认真调查发现其占尸检病例的10%到15%。主要DLB症状包括波动性认知缺损（fluctuating cognitive impairment）、复发性视幻觉和帕金森病，但尽管如此，许多AD重叠症状导致DLB时常发生误诊。因为AD和DLB患者可能在对药物治疗的反应和预后上有差别，所以提高诊断DLB的准确性是重要的。

为了获得DLB和AD之间的更好的临床区别，在过去的几年中进行了各种纵向和比较研究。具有仅路易体（LB）病理的患者比具有仅AD病理或AD/LB混合病理的患者表现相对较不严重的缺损，但表现更显著的执行功能和注意力的衰退。而且，DLB患者比AD患者出现较慢的识别记忆的下降，却具有更多的精神症状，在AD中，这种症状学在疾病后期阶段被观察到。最后，在早期痴呆症中存在的视幻觉已被显示是DLB最特异的。值得一提的是，虽然实现了临床诊断的高特异性（在不同研究中范围从90%到99%），但其灵敏性仍然相对较低（18%到83%）。因此，在1996年制定的第一个用于可能的及潜在的DLB的临床诊断的一致指导方针已被修订以改善DLB诊断的灵敏性，但是尽管如此，许多AD重叠症状导致DLB时常发生误诊的病例在40%到80%之间。

对于DLB低诊断灵敏性的主要原因来自除LB相关病理之外还表现AD特征性变化的病例升高的百分率。为了评估这种结合病理的类型，第三DLB国际性协议（third DLB consortium）提出将AD相关病理放入LB病理背景中的模型。AD型病理的阶段越高，实现DLB的正确诊断的灵敏性越低。相应地，最近的报告证实随着AD伴随病理的增加DLB的误诊增多，但即使如此，仅约52%的患者在低AD病理阶段接受了DLB的正确诊断。

DLB的治疗是针对症状的而且是基于有限数量的临床试验和来自在AD中的试验结果的推广。现在AD治疗由以下组成：使用胆碱酯酶抑制剂通过增加脑中乙酰胆碱水平或强化神经细胞对乙酰胆碱的应答方式来改善乙酰胆碱的功效。而且，神经安定药物被用来减少在疾病过程中通常出现的精神病症状。与此相反，为治疗DLB使用神经安定药可在约50%的DLB患者中引起不良反应而且可引起死亡。

因此，在AD和DLB之间的差别诊断的能力将不仅对接受治疗的个体患者非常有利，而且对于公共卫生系统的经济压力非常有利。然而，目前，精确区分AD和DLB仅是通过验尸分析脑组织可能的。

如今，DLB的诊断是基于遵循DLB国际研讨会上通过国际性协议（the Consortium on DLB International Workshop）制定的指导方针的症状和特征的临床评定（I.G.McKeith,Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies(DLB):report of the Consortium on DLB International Workshop,J.Alzheimer's Dis.2006,第9卷，第417-23页），但正如上文所述，其导致DLB的误诊。类似正电子断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的影像方法是可用的，但是它们的灵敏性不是非常高而且其用于常规临床应用是非常昂贵的。早期明确的诊断将会给减缓或终止疾病进展提供治疗余地。

已存在寻找精确地鉴定DLB患者的遗传标志物的一些尝试。遗传测试将是一个非常实用的工具而且在DLB的预验诊断（pre-mortem diagnosis）的日常临床实践中容易进行。在这个意义上，为了找到与DLB有关系所研究的一些蛋白质和基因是α-7烟碱乙酰胆碱受体亚基、骨桥蛋白、一氧化氮合酶、泛素羧基末端水解酶L1基因、BDNF基因、或β-突触核蛋白基因。已对其中的许多在实验水平在脑样品中进行了研究，而且因为难以获得患者脑活组织检查其在实际临床诊断中并不实用。