[发明专利]用于调节血清磷的治疗剂

说明书

技术领域

本公开涉及一种用于治疗患有高磷酸盐血症的血液透析患者的方法，所述方法包括给予钙敏感受体(CaSR)激动剂。

对序列表的引用

2012年6月8日创建并且命名为“632008021US00.txt”(87,702字节)的序列表以文本文件的形式经由EFS电子提交，其内容通过引用以其整体结合到本文中。

背景

磷酸盐(磷)对多种生物学和细胞过程是关键的。磷酸盐以及钙为骨骼系统的主要成分，为骨提供矿物质强度。磷酸盐还是核酸以及细胞能量分子ATP的磷酸键的组成成分。磷酸盐在骨、血清和尿中起缓冲剂的作用。因此，血液中磷酸盐的生理学水平受身体中的多个器官系统精细调节。

总身体磷酸盐的大部分(85%)在骨中，作为矿化的细胞外基质的一部分。每天约300 mg的磷酸盐进入和离开骨组织。过度失去或不能向骨中增加磷酸盐导致骨软化症。肾以及通过甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素(PTH)通过控制磷酸盐的分泌而在磷酸盐体内平衡中起到重要的作用，而消化道和激素维生素D通过控制其从膳食的吸收也起到另一个重要的作用。

肾对从摄取的食物中吸收的或从骨释放的过量的磷提供主要分泌路线。因此，在慢性肾病(CKD)患者中，由于肾功能恶化，血清磷的血液水平升高直接刺激通过甲状旁腺的PTH分泌，其随后可通过从骨释放更多的磷进一步加深体内平衡。由于失灵，肾不再能充分处理过量磷的负担，因此CKD患者必须控制他们的膳食以降低磷酸盐摄取。血清磷水平的增加早期起始于3期和4期的CKD疾病进展，并且当肾功能下降时可能逐步恶化。5期CKD患者(也称为末期肾病或ESRD)通常经历定期的透析以除去过量的毒素和代谢物(包括磷)，并且仍然还需要使用磷酸盐-结合剂治疗，以试图结合膳食磷酸盐，从而防止系统性吸收，作为降低血清磷至可接受的水平的方法。在美国，约90%的透析患者用磷酸盐控制产品治疗。

升高的血清磷与甲状旁腺功能亢进、骨病(例如骨营养不良)和软组织矿化的发生和进展关联，并且与血液透析患者的死亡风险增加有关(Block等人，1998，Am J. Kidney Dis，31:607-617；Block等人，2000，Am J. Kidney Dis，35:1226-1237；Palmer等人，2011，JAMA，305:1119-1127)。严重的高磷酸盐血症(血清磷酸盐水平 > 6.5 mg/dL (>2.10 mmol/L))与在血液透析(HD)患者中总体和心血管死亡率提高直接相关(Palmer等人，2011，JAMA，305:1119-1127)，并且甚至中等的高磷酸盐血症(3.0-5.0 mg/dL)也与在这些患者中心血管风险增加有关。目前，临床指导方针推荐保持磷酸盐水平在正常的范围内(3.0-5.0 mg/dL (0.97-1.61 mmol/L))。然而，由于在HD患者中，高磷酸盐血症为独立的死亡率风险因素，并且单独的磷酸盐结合剂疗法不总是足够地降低血清磷水平，因此甚至中等至严重的高磷酸盐血症(磷酸盐，5.01-6.5 mg/dL (1.62-2.10 mmol/L))也需要解决。

高磷酸盐血症还通过：(a)降低离子化的钙的水平；(b)干扰1,25(OH)2D3的产生；和(c)通过直接影响PTH分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)和PTH的血液水平升高。这些过程导致高-周转骨病和过量PTH的其它不利结果。

目前的临床指导方针推荐保持磷酸盐水平在正常的范围内(3.0-5.0 mg/dL (0.97-1.61 mmol/L))。通常公认的是，控制血清磷将导致改进的临床结果和血液透析患者的存活率。降低血清磷的方法包括透析、膳食磷限制和口服磷酸盐结合剂。