[发明专利]药物组合物，治疗方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及使用SGLT-2抑制剂在例如诊断患有代谢障碍和相关病症的患者中治疗或预防肾损伤和/或并发症(如肾病)。

发明背景

肾为扁豆形器官，其位于后背近中部。每一个肾脏内约100万个称为肾元的微小结构来过滤血液。它们除去废物和多余的水，这些废物和水成为尿。肾元损伤代表肾病的一种形式。该损伤可导致肾脏不能除去废物。一些损伤，例如与过度滤过相关的损伤，可在数年缓慢出现，最初常无明显症状。

“过度滤过学说”是指对有限肾储备的过度需求导致肾脏的适应性变化并最终导致肾脏的病理性变化，该变化最终导致“肾元耗竭”。在单个肾元水平，假定过度过滤是导致肾小球内高压进展成蛋白尿并随后进展成肾小球滤过率(GFR)降低的事件链的早期环节。因此，基于该假说，这样的发现表示随后肾损伤的风险且可根据肾损伤的早期表象(常称为过度滤过期)进行分类。这类肾过度滤过可导致早期肾小球病变和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身可导致大量白蛋白尿和晚期肾病。

已在肾脏移植受体和供体，以及因获得性肾病进行单侧肾切除的患者和糖尿病患者中非常充分地评价了过度滤过对肾功能减退的影响(Magee等人Diabetologia2009;52:691–697)。理论上，功能性肾元数目的任何降低，无论是遗传诱导、手术诱导还是获得性肾病诱导的，均会导致适应性肾小球高压和过度滤过。而且，已显示即使肾脏包块是完整的，过度滤过也会在某些病理生理情况如糖尿病中出现。

因此，医学上需要对肾过度滤过损伤有良好疗效的方法、药物和药物组合物。

发明内容

本发明提供在有需要的患者中预防、延迟或治疗肾过度滤过损伤或延缓肾过度滤过损伤进展的方法，其特征在于向所述患者给予包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂为1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯或其前药。一方面，所述患者为诊断有或显示有一种或多种以下病症的个体：

(a)糖尿病；

(b)先天性或获得性的阻塞性尿路病/肾病；

(c)进行性慢性肾病(CKD)；

(d)急性肾衰竭(ARF)；

(e)肾移植受体；

(f)肾移植供体；或

(g)单侧全部或部分肾切除患者。

具体地，一方面，所述患者为诊断有或显示有糖尿病的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有I型糖尿病或II型糖尿病的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有其它类型糖尿病如青少年中的成年发病型糖尿病(MODY)或成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的个体。另一方面，所述患者为诊断有或显示有前期糖尿病(pre-diabetes)的个体。

一方面，所述患者具有大于或等于125mL/min/1.73m²的肾小球滤过率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/1.73m²的肾小球滤过率。

一方面，所述患者：

(1)为诊断有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症和腹部肥胖症的病症的个体；

(2)为显示有一种、两种或多种以下病症的个体：

(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，具体地大于125mg/dL；

(b)餐后血浆葡萄糖大于或等于140mg/dL；

(c)HbA1c值大于或等于6.0%，具体地大于或等于6.5%，具体地大于或等于8.0%；或

(3)为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体：

(a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，

(b)甘油三酯血液浓度≥150mg/dL，

(c)女性患者中HDL-胆固醇血液浓度<40mg/dL和男性患者中HDL-胆固醇血液浓度<50mg/dL，

(d)收缩压≥130mm Hg和舒张压≥85mm Hg，

(e)空腹血糖浓度≥100mg/dL；或

(4)为患有病态肥胖症的个体。

一方面，所述药物组合物还包含一种或多种药学可接受的载体。一方面，所述药物组合物包含所述SGLT-2抑制剂的范围约10mg至25mg。一方面，所述药物组合物包含10mg或25mg的所述SGLT-2抑制剂。