[发明专利]用于治疗糖皮质激素受体介导的障碍的吲唑基酰胺衍生物的结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及药物的新固态形式、含有它们的药物组合物以及用于获得它们的方法和所述新固态形式和含有它们的组合物在医学治疗中的用途。

背景技术

在药物组合物的配制中，希望药品为可易于处理及加工的形式。这一点不但从获得商业上可行的制造工艺的观点而言是重要的，而且从后续制造包含该活性化合物的药物制剂的的观点而言也是重要的。具体地，经配制用于吸入给药的药物组合物必须为允许实施适当加工技术(例如微粉化)和允许用适当的递送装置(例如干粉吸入器、计量吸入器、雾化器或鼻腔递送装置)递送的形式。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性及“保存期限”也是非常重要的因素。药品以及含有其的组合物应当能够在相当长的时间内被有效贮存，而不展现活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、熔点、吸湿性和溶解度)的显著改变。

此外，也希望能够提供为尽可能化学上纯的形式的药物。

此外，已显示在给药于患者后，结晶的药物化合物提供更可靠和可再现的血浆浓度分布。

此外，化合物的不同结晶形式可表现出不同的物理化学特性例如熔点、溶解度和吸湿性。

此外，化合物的不同结晶形式可表现出不同的药代动力学特征，例如总的肺暴露、总的肺滞留、总的血液暴露、血浆暴露峰值和口服生物利用度。

此外，希望的是药物物质为热力学稳定的形式，目的是预防在所述制造或配制过程中或在向患者给药过程中或在给药后转化成另一种可选择形式的风险或使所述风险最小化。

无定形或半无定形物质在这方面可能存在显著的问题。例如，所述物质因不可靠的溶解度而通常难以处理及配制，且经常发现其为不稳定的以及化学上不纯的。

本领域技术人员将理解，如果一种药物能够容易地以稳定晶形存在，则可解决以上问题。

因而，在商业上可行以及药学上可接受的药物组合物的制造中，希望尽可能地提供基本上结晶且稳定形式的药物。

然而，需注意到并非总是可以实现该目标。通常的确不可能仅从分子结构预测化合物的结晶行为将如何。这通常只能凭经验来确定。

国际专利申请WO2008/076048披露了许多化合物，所述化合物已被发现作为糖皮质激素受体的调节剂是有用的，所述调节剂为通式(I)及其药用盐，所述通式(I)为:

(其中R¹、R^la、R²、R³、R⁴、R^x、A、W、X、Y和Z具有WO2008/076048说明书所给出的含义)。

WO2008/076048的实施例6还披露了具体化合物2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺(下文中称作化合物(I))。通过WO2008/076048中描述的操作获得的化合物(I)是非结晶的。

发明内容

我们已发现，可制备结晶形式的化合物I，包括化合物(I)的新的热力学稳定的结晶形式或其药用盐。

因此，本发明一个方面提供基本结晶形式的化合物(I)或其药用盐。

本发明一个方面提供基本结晶形式的化合物(I)。

本发明一个方面提供化合物(I)的形式A。

在本发明的一个方面中，化合物(I)的形式A为基本结晶的。

在本发明的另一个方面中，化合物(I)的形式A为结晶的。

本发明一个方面提供化合物(I)的形式B。

在本发明的一个方面中，化合物(I)的形式B为基本结晶的。

在本发明的另一个方面中，化合物(I)的形式B为结晶的。

下面进一步详细描述化合物(I)的形式A和B。

在一定程度上，化合物(I)的任一种结晶形式可按溶剂化物存在，所述溶剂化物形成了本发明的一部分。化合物(I)的溶剂化物包括水合物和醇化物(例如丙醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物)。

本发明另一方面提供化合物(I)的基本结晶的无水物(anhydrate)形式。在另一方面中，化合物(I)不是盐形式。在另一方面中，化合物(I)不是溶剂化物形式，即，其为“非溶剂化物(ansolvate)”。因此，术语“无水物”包括“非溶剂化物”。