[发明专利]用于制备68Ga络合物的工艺

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备含有同位素的络合物，特别是可用作放射性标记物（radiomarker）的含有同位素⁶⁸Ga的络合物的工艺。

技术现状

尽管利用⁶⁸Ga示踪的放射性示踪物来体内PET成像的最新临床研究的鼓舞人心的结果，但是不允许长期分布的短的同位素半衰期（68分钟）与示踪过程所需的装备的“生产放射性药物学”一起仍然阻止其在核医学常规中的广泛使用。

用Ga-68进行示踪通过将放射性金属与合适的螯合剂在反应介质中络合来进行，引入到所述反应介质中的由⁶⁸Ga发生器的淋洗驱出的⁶⁸Ga的放射性剂量、待示踪分子（在本申请中被称为螯合剂官能化分子或前体）的量和合适的缓冲剂来保证络合的最佳pH。

所谓的⁶⁸Ga发生器是市售的并且含有锗（想要的⁶⁸Ga通过锗衰变由锗自然形成）的树脂；因此，在合适的pH条件下并且在螯合剂官能化分子的存在下树脂的淋洗允许想要的含有⁶⁸Ga的络合物的形成；根据所选择的螯合剂官能化分子，可能需要在75-90℃下加热。

对成功示踪的主要限制在于以下事实：合适的pH必须保持恒定以及在络合工艺过程中金属杂质与Ga-68的竞争。

考虑到以上所述，能够保证标准pH的合适的缓冲剂的研究显然是技术人员在68Ga示踪中不断研究的主题并且仍然是个机会。

这样的缓冲剂应该是无毒的，能够在3.5-5.0的pH范围内缓冲，不应该与镓离子竞争并且优选地具有弱的金属络合能力。

在所报道的不同的缓冲剂之中，主要被使用至今的缓冲剂是HEPES（磺酸衍生物）或醋酸盐缓冲剂；然而，它们仅允许在严格限定的pH范围内起作用（Publication of Velikyan等人，Bioconjugate Chem.，2008，19，569-573）并且在淋洗酸度稍微改变时就可能不再保持所需的缓冲能力。

例如，来自发生器的淋洗体积即使少量增加也使得pH变为破坏络合，产生大量游离Ga-68的值。这产生使最终纯化变得强制的非顺应性的风险。此外，关于HEPES缓冲剂无毒物学数据可获得：也不得不进行最终纯化以在施用放射性药物之前除去或至少减少HEPES。

其它缓冲剂最近被建议（WO 2010/092114）作为Ga-68络合的有效溶液，例如乳酸盐、酒石酸盐和碳酸盐缓冲剂。这些缓冲剂包括至少两种Ga-68协同功能，克服了它们会干扰示踪的偏见。无论如何，它们的用途已利用减少的和纯化的发生器淋洗液部分得到成功地测试，没有免除Ga-68溶液的预示踪处理。

第二个重要的限制是金属杂质的竞争，主要是源于固定相和Ga-68衰变两者的三价和二价阳离子（Zn）的竞争。这些金属以及Ga-68被螯合剂官能化分子束缚，减少了实际可用于示踪的分子的数目。这可导致降低制剂的最终放射化学纯度的Ga-68的不完全络合。在现有技术中，在示踪过程中没有被螯合剂官能化分子络合的Ga-68有时通过示踪后添加过量的具有公认的同位素亲和力的螯合剂（例如EDTA螯合剂）而被完全掩蔽以避免很高部分的游离金属存在并且在施用放射性药物制剂的情况下促进它们的消除（WO 2010/141833-实施例2）。Ga-68的部分络合可以从较高量的螯合剂官能化分子起始而以不同的方式面对。然而，被螯合的前体的量的增加产生可损害诊断结果的比放射性（specific radioactivity）（放射性产物和未被示踪的产物之间的比）的不期望的降低。实际上，由于与对相同受体示踪的分子的竞争，未示踪的分子的存在可具有对靶组织中的放射性浓度的负面影响。因此，高SRA（比放射性）对在PET图像中提供靶组织和其周围环境之间足够的对比是关键的。在技术现状中，竞争的金属离子的存在通常通过在示踪之前淋洗液的预纯化或分馏来减少（如由专利N°WO 2010/092114所描述的），但是这些步骤提供了起始活性的不利损失。

此外，如果预示踪步骤以及最终纯化不能被避免，Ga-68示踪将在某种程度上通过使用合成模块一直基于自动化，使试剂盒策略变得不能实施。与所需的技术专长相比，这需要用于示踪的不期望的延长的时间。由于放射性核素的短的半衰期（t_1/2=68分钟）以及由发生器提供的有限的活性，旨在获得非常快速的、直接的并且高产的络合的任何改进是高度期望的。

由全部以上所述很清楚，需要一种允许克服以上所述问题的制备⁶⁸Ga络合物的工艺。