[发明专利]可吸入药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年6月17日提交的美国临时申请号No.61/498,505的优先权的权益，将其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明一般地涉及可吸入药物组合物，包括其制备方法及其用途。本发明在各种实施方案中更特别地涉及具有包含疏水性生物活性剂(例如CoQ10)的颗粒的水性分散体且适于连续雾化的可吸入药物组合物。由于其化学组成和制备方法，所述药物组合物显示出提供有利的气溶胶传输和输出的特殊物理化学性质。

发明背景

癌症目前是发达国家中死亡的首要原因之一。肺癌是具有高死亡率及低长期存活率的癌症的一个实例。虽然研究已经极大地增加了对许多肿瘤发生的分子机制的理解，并且已提供了许多用于治疗包括肺癌的癌症的新途径，但是对于大多数恶性肿瘤的标准疗法仍然是全切除术(gross resection)、化疗和放射疗法。虽然不断获得成功，但是这些疗法的每一种都可以引起许多不期望的副作用。例如，外科手术可导致疼痛、对健康组织的外伤性损伤和瘢痕。放疗和化疗可引起恶心、免疫抑制、胃溃疡和继发性肿瘤发生。而且，出现这些极端副作用并不伴随相应的高存活率。

向呼吸道递送治疗剂是治疗多种局部和/或全身疾病（包括肺癌）的一个途径。然而，将药剂递送至肺部的常规技术可能无效、低效和/或效力不足。例如，许多已知的方法产生具有液滴的气溶胶，所述液滴太大而不能将药物递送至肺和/或其太不一致而不能可靠地递送特定剂量。被开发出来以解决这些问题比如粒径的的颗粒形成技术，例如机械微粉化方法和基于溶液的相分离方法，可具有另外的局限。机械微粉化方法比如研磨可引起药物热降解和/或机械降解。喷雾干燥，用于微粉化药物物质的另一种方法，可导致收集小颗粒的困难。

发明简述

本发明提供可吸入药物组合物，其具有包括疏水性生物活性剂的颗粒的水性分散体。由于其化学组成和制备方法，所述药物组合物显示出提供有利的气溶胶传输和输出（包括连续雾化）的特殊物理化学性质。因此，本发明提供治疗包括癌症的疾病的改善的方法，及能够递送（包括吸入至肺）生物活性剂以帮助治疗疾病及其它病症的组合物。

由于肺的大量有效表面积位于深肺部，通过气雾剂递送颗粒至深肺部的周围肺泡有助于药物递送。相反，沉积在上呼吸道中的颗粒可以被粘膜纤毛活动梯(mucociliary escalator)快速去除，接着转运至咽喉，并吞咽或通过咳嗽除去。本发明在各个方面和实施方案中提供递送通常难以被充分雾化的疏水性生物活性剂(例如包括完全疏水性、亲脂性和/或水溶性差的药物)至深肺部(以及，呼吸道的其它区域)。特别地，本发明可以提供疏水性药物的纳米分散体的连续雾化以用于治疗应用。

本发明的各个方面和实施方案的其它优点包括，但不限于高的气溶胶输出(例如，通过总气溶胶输出TAO测量的)；高的气溶胶传输(例如，如通过平均百分传输率APT测定的)；高的总喷射剂量(TED)，连续和稳定的气溶胶(例如，经历预定给药事件，非间断的)；一致的递送(例如，不同事件间可再现的)；递送高剂量的能力(例如，高沉积质量分数和/或连续递送)；计量剂量(例如，从小到大)的能力；区域(topically)、局部(locally)和/或系统递送药物的能力；高可呼吸部分；及其组合。显著地，本发明可以采用疏水性药物的水性纳米分散体(例如，与涉及单一、均相、药物溶液的现有技术方法相比较)实现这些优点。

在一个方面，本发明特征在于可吸入药物组合物，其包含适于连续雾化的脂质体颗粒分散体。所述组合物包括具有约30至于至500nm的平均直径的脂质体颗粒的分散体，各个脂质体颗粒包含疏水性生物活性剂、磷脂和水性分散介质。疏水性生物活性剂∶磷脂的比率为约5:1至约1:5，所述疏水性生物活性剂占组合物的约0.1至30%w/w，所述磷脂占组合物的约0.1至30%w/w，并且所述脂质体颗粒分散在所述水性分散介质内。并且，当向受试者施用时，所述组合物特征在于足以向受试者提供治疗剂量的疏水性生物活性剂的连续雾化。

在另一个方面，本发明特征在于可吸入药物组合物，其包含适用于连续雾化的脂质体颗粒分散体。所述组合物包含具有约30至500nm的平均直径的脂质体颗粒的分散体，各个脂质体颗粒包含疏水性生物活性剂、磷脂和水性分散介质。疏水性生物活性剂∶磷脂的比率为约5:1至约1:5，所述疏水性生物活性剂占组合物的约0.1至30%w/w，所述磷脂占组合物的约0.1至30%w/w，并且所述脂质体颗粒分散在所述水性分散介质内。并且，当连续雾化时，所述组合物能够获得至少约500μg/g湿肺组织的生物活性剂浓度。