[发明专利]使用PI3K/MTOR的吡啶并嘧啶酮抑制剂与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗治疗恶性血液病的组合疗法

说明书

相关申请案

本申请要求2011年6月15日提交的美国临时申请案第61/497,356号、2011年7月21号提交的美国临时申请案第61/510,324号以及2012年6月1号提交的法国专利申请案第1255114号的优先权权益，这些专利申请案均以引用方式并入本文。

背景

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国第五大最常见的癌症类型，每年有59,000个新增病例，并且其与41%的高死亡率相关。患有NHL的受试者的5年及10年总体存活率分别为65%和54%。B细胞淋巴瘤是最常见的形式，占所有病例的大约85%并包括侵袭性和惰性组织学亚型。侵袭性B细胞淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及淋巴浆细胞性淋巴瘤被视为惰性B细胞淋巴瘤。NHL的所有亚型以相似的方式分级，而最常用的分级系统是Ann Arbor分级系统（美国癌症协会，2010年）。

滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，占所有最近诊断的淋巴瘤的大约20%至25%（Armitage等人，1998年；国际淋巴瘤研究小组，1997年）。所有患有FL的受试者的中位生存期为7至10年。在过去十年间，十年存活率从52%提高到了72%（Pulte等人，2008年）。FL的CD-10染色通常呈阳性，另外常作为t(14;18)的结果而表达BCL-2蛋白。不良因素包括超过4个受牵连的淋巴结部位、乳酸脱氢酶升高、年龄超过60岁、晚期以及血红蛋白低于12g/dL（Solal-Celigny等人，2004年）。Fcy/RIII多态性可能与利妥昔单抗反应性相关联，并且微环境中的宿主T细胞也可影响结果（Relander等人，2010年）。

边缘区淋巴瘤(MZL)是由淋巴结外MZL（MALT淋巴瘤）、淋巴结MZL和脾脏MZL组成的一组罕见、异质性障碍（NCCN，2010年）。MALT淋巴瘤占所有NHL的5%至7%，并可出现在胃或非胃部位，其中胃壁是最常见的部位（ILSG，1997年；Morton等人，2006年）。淋巴浆细胞性淋巴瘤（也称为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症）的特征在于骨髓中淋巴细胞浆细胞性细胞过多、免疫球蛋白M(IgM)过度产生以及包括肝和脾的内脏器官受到牵连（NCCN，2010年）。

慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)占成人白血病的35%并具有可变的自然史，存活时间为2至20年（ACS，2010年）。B细胞单克隆障碍的特征是骨髓、外周血和淋巴结中功能上无能的淋巴细胞的渐进性积聚。CLL/SLL细胞免疫表型包括CD19、CD5、CD20、CD23表达和低水平的表面免疫球蛋白。通过荧光原位杂交(FISH)在80%受试者中可检测出免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因中的核型异常和体细胞超突变(SHM)，它们是总体疾病结果最具预测性的标志物（NCCN，2010年）。最常见的细胞遗传学异常是del(13q)，并且疾病是相对良性或缓进型的。del(11q)的存在是中位总生存期为6至7年的不良预后因素。同样，del(17p)是预后极差的指标。该亚组的中位总生存期仅为2至3年，并且似乎未受益于最近的治疗进展。具有非突变型IgVH基因的受试者往往具有进程稳定的疾病且需要数年的治疗。具有突变型IgVH基因的受试者经历惰性更高的疾病，从而需要更保守的治疗或无需治疗（Hamblin等人，1999年；Sulda，2010年）。

近年来，恶性血液病的治疗已经取得了进展。例如，惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)具有若干新的治疗选择（NCCN，2010年）。然而，淋巴瘤的一些类型（诸如套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)）具有呈侵袭性的进展模式并且仍难以治疗。同样，在白血病患者中仍存在高死亡率，许多受试者不适宜采用靶向特定基因突变的最有效的药物。此外，复发性和难治性(R/R)MCL的治疗仍具挑战性。

因此，对于治疗恶性血液病的临床有效的药剂仍存在需要。

发明概要

因此，本发明提供治疗癌症的方法，包括向需要其的患者施用与利妥昔单抗和苯达莫司汀之一或两者组合的治疗有效量的式I的化合物：

或其药学上可接受的盐；或包含治疗有效量的式I的化合物的药物组合物；

其中在式I的化合物中：