[发明专利]用于治疗的靶向神经肌肉接头

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年6月20日提交的临时专利申请号61/498,707的优先权，其通过引用以其整体并入到本文中。

关于研发或研究的联邦赞助的声明

本发明是在由国立健康研究院国立眼科研究所提供的基金编号EY14837的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定权力。

整合序列表

本文提供了纸质序列表和含有文件名“31065-30_ST25.txt”的计算机可读形式，后者的大小为32,205字节(在MS-DOS中测算)，其通过引用整合到本文中。该序列表由SEQ ID NO：1-35组成。

发明背景

本公开内容一般涉及用于靶向治疗剂的组合物和方法。更特别的是，本公开内容涉及使用神经肌肉接头靶向肽，用于将治疗剂靶向神经肌肉接头的组合物和方法。

神经肌肉接头是神经向肌肉传递收缩信号的点。更特别的是，神经肌肉接头是突触或神经元的轴突末端与肌纤维细胞膜的连接处。

一些疾病涉及神经肌肉接头作为主要的损伤位点。例如，重症肌无力是由主要针对骨骼肌的神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体(AChR)的自身抗体导致的自身免疫病症。抗体结合神经肌肉接头的突触后表面，产生AchR数减少和损坏肌肉终板，导致了产生肌肉虚弱的神经肌肉传递失效。另一类肌无力是由针对神经肌肉接头处的肌肉特异性激酶(MuSK)的抗体导致的。Lambert-Eaton综合征则是另一种病症，其特征是抗体对神经肌肉接头的电压门控型钙通道的攻击。Miller Fischer综合征是另一类涉及抗体攻击神经末梢的病症。

补体系统可能是抗体介导免疫力的一个效应子机制的基础，所述免疫力始于与细胞表面抗原结合的抗体以及膜攻击复合物的形成。膜攻击复合物是产生细胞裂解的多聚蛋白质复合物，在重症肌无力的情况下，破坏神经肌肉接头。在抗体引发的补体级联系统的活化作用中，新生的C4b和C3b片段与生物膜上的游离羟基和氨基凝聚。一旦结合，这些片段就作为用于级联的关键扩增酶——C4b2a和C3bBb装配的位点。为了保护宿主组织免受自体补体介导的损伤，通过与细胞相关的和血清调控型蛋白的系统来控制其活性。

补体抑制剂是一类表现出治疗神经肌肉疾病的前景的药物。补体抑制剂可以终止机体的免疫应答系统对自身的攻击。例如，依库珠单抗(Eculizumab)是获得批准用于阵发性夜间血红蛋白尿中和处于重症肌无力治疗的2期临床试验中的抗C5抗体。依库珠单抗通过抑制补体发挥功能。由于通过输注施用，该物质可抑制全身的补体。

另一种补体抑制剂是rEV576(OmCI或Conversin)。rEV576是源自蜱(Ornithodoros moubata)的唾液的18.5kDa的重组生产的蛋白质，其特异性抑制C5补体。rEV576似乎直接结合C5，阻止与C5转变酶的相互作用。施用rEV576表现出降低血清的补体活性，减少C9在神经肌肉接头处的沉积，和降低来自治疗动物的血清的细胞毒性。

重症肌无力的治疗一般关注于通过使用活性剂(如吡啶斯的明)抑制胆碱酯酶，来增强神经肌肉传导。其他治疗则是针对阻遏或调控免疫系统的，如皮质类固醇、硫唑嘌呤、他克莫司和麦考酚酯。可以用血浆去除法或静脉内的免疫球蛋白治疗虚弱的急性恶化。虽然有效，但是这些治疗是昂贵的，并可能产生影响除神经肌肉接头以外的器官系统的副作用。这些治疗还可导致系统性的副作用，因为其施用发生在全身。免疫疗法不是特异性针对重症肌无力的，而一般是通过阻遏B细胞和T细胞活性直接或间接的降低自身抗体的水平，来调控免疫应答。

虽然对神经肌肉接头损伤导致的病况的治疗是可获得的，但其效果、副作用和/或成本方面仍然存在顾虑。此外，补体抑制剂对策依赖于对补体的系统性抑制。因此，仍然对于研发用于治疗由神经肌肉接头损伤导致的病况的备选治疗和方法有持续的需要。

发明概述

本公开内容一般涉及用于靶向治疗剂的组合物和方法。更特别的是，本公开内容涉及使用神经肌肉接头靶向肽，将治疗剂靶向至神经肌肉接头的组合物和方法。

在一个方面，本公开内容涉及包含与治疗剂偶联的神经肌肉接头靶向肽的组合物。