[发明专利]卡巴他赛的晶型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年9月9日提交的美国临时专利申请系列号61/533,111以及2012年3月7日提交的美国临时专利申请系列号61/606,288的优先权。该2项临时申请的全部内容通过引用纳入本文。

就联邦资助研究和开发下所作发明的权利声明

不适用

对以光盘形式递交的序列表、表格或计算机程序列表附件的引用

不适用

发明背景

是一种可注射的抗肿瘤药，其活性药物成分(API)，卡巴他赛属于紫杉烷大类，并且在化学结构和作用方式上同抗癌药物紫杉醇(paclitaxel)和紫杉萜(docetaxel)等紧密相关。卡巴他赛的制备是通过对提取自紫杉树针叶的10-脱乙酰巴卡亭III(10-DAB)进行半合成实现。卡巴他赛的化学名是（2α，5β，7β，10β，13α）-4-乙酰氧基-13-（{（2R，3S）-3-[（叔丁氧基羰基）氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基）-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧-紫杉(tax)-11-烯-2-基苯甲酸酯，且化合物以1:1的丙酮溶剂合物(化合物A，下方)的形式市售。

卡巴他赛的丙酮溶剂合物为白至米色的粉末，分子式为C₄₅H₅₇NO₁₄.C₃H₆O，分子量为每摩尔894.01克。不含溶剂形式的分子量为每摩尔835.93g。

卡巴他赛为紫杉萜(docetaxel)的二甲基衍生物(亦称作二甲基紫杉萜)，其本身是半合成的，原先是由罗纳普朗克公司(Rhone-Poulenc Rorer)研发并经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗激素难治性前列腺癌。卡巴他赛是微管抑制剂。

卡巴他赛丙酮溶剂合物的晶型及其制备工艺公布于美国专利7,241,907中；该溶剂合物类型的XRPD(X射线粉末衍射)图谱显示于图1a。

WO2009/115655中要求保护卡巴他赛的其他晶型，包括无水形式、水合物、乙醇合物(ethanolate)、和乙醇/水异源溶剂合物(heterosolvate)。WO2009/115655和U.S.2011/0144362提示了一些非乙醇的溶剂合物，但未在化学上进行表征。

发明概述

在一方面，本发明提供了选自下组的卡巴他赛晶型：晶型C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,C8b和C9p。通过¹H NMR(核磁共振)光谱法,XRPD,FTIR(傅里叶转换红外)光谱法(亦缩写为IR光谱法)、TGA(热重分析)和DSC(差示扫描量热法)在化学上表征了新晶型。

在第二方面，本发明提供了包含一种或多种卡巴他赛新晶型以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的制品。

在第三方面，本发明提供了制备卡巴他赛C9晶型的方法。在一些实施方式中，本发明方法包括：

a)缓慢冷却包含卡巴他赛、乙酸和H₂O的溶液，从而形成包含固体物质的混合物；

b)过滤步骤a）所得混合物并洗涤分离的固体；和

c)在真空和氮气吹扫下，干燥步骤b)所得经分离和洗涤的固体。

在一些实施方式中，本发明用于制备卡巴他赛C9p晶型的方法包括：

a)使卡巴他赛处于乙酸蒸汽中；和

b)用氮气流吹扫得到的AcOH溶剂合物。

附图说明

图1显示了一种先前已知的1:1卡巴他赛:丙酮溶剂合物的XRPD图。

图2a显示了卡巴他赛C1晶型的XRPD图。

图2b显示了卡巴他赛C1晶型的IR谱。

图2c显示了卡巴他赛C1晶型的DSC谱图。

图2d显示了卡巴他赛C1晶型的TGA谱图。

图2e显示了卡巴他赛C1晶型的¹H NMR谱。

图3a至10a显示了卡巴他赛C2晶型至C9晶型的XRPD图。

图3b至10b显示了卡巴他赛C2晶型至C9晶型的IR谱。

图3c至10c显示了卡巴他赛C2晶型至C9晶型的DSC/TGA曲线。

图3d至10d显示了卡巴他赛C2晶型至C9晶型的¹H NMR谱。

图11a和12a显示了卡巴他赛C8b晶型和C9p晶型的XRPD图。