[发明专利]作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧氮杂*-4-基)哌嗪-1-基化合物

说明书

组胺通过其与至少四种不同的G蛋白偶联受体(H1-H4受体)的相互作用，在各种生理学过程中扮演重要角色。在CNS中，H1受体在睡眠调节循环中起到关键作用，并且已知H1拮抗剂/反向激动剂可引起嗜眠。

同样，5-羟色胺通过其与至少十四种不同的G蛋白偶联受体的相互作用，在各种生理学过程中起到重要作用。调节CNS中的5-HT_2A受体在睡眠调节循环中起到关键作用，并且已经证明，5-HT_2A拮抗剂可改善失眠患者的慢波睡眠和睡眠保持。

具有H1或5-HT_2A反向激动剂或拮抗剂活性的化合物已经用于治疗失眠(例如，分别为多塞平和曲唑酮)，并且在动物睡眠研究中显示出显著的药理效果。然而，目前还不能商购得到选择性的双重活性H1/5-HT_2A反向激动剂/拮抗剂。

WO 2007/022068描述了用于治疗睡眠障碍的某些取代的(噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂?-4-基)哌嗪-1-基和(噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧氮杂?-4-基)哌嗪-1-基化合物。

本发明提供了3-[4-(2,8-二甲基-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧氮杂?-4-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-丙酸和其可药用盐，尤其与其它组胺受体、5-羟色胺受体及其它生理学相关的受体相比较，特别是与5-HT_2C受体、GABA_A受体、毒蕈碱性受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体和hERG通道相比较，其对于H1受体具有高反向激动剂效能，对于5-HT_2A受体具有高拮抗剂效能，并且对于这些受体具有良好的选择性。这些化合物通过动物模型还表明，它们可用于治疗以睡眠保持差为特征的睡眠障碍。因此，认为该化合物可用于治疗以睡眠潜伏期(sleep latency)差或睡眠保持差或这两者为特征的睡眠障碍，例如治疗失眠，例如长期或暂时性原发性失眠、或长期或暂时性继发性失眠、或这两种失眠。继发性失眠的例子包括但不局限于：与抑郁症(例如，严重抑郁症、情绪不良和/或循环性精神病)相关的失眠、与焦虑症(例如，广泛性焦虑症和/或社交恐惧症)相关的失眠、与疼痛(例如，肌纤维痛、慢性骨或关节疼痛，例如，与炎性关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或糖尿病性的神经性疼痛)相关的失眠、与过敏性反应(例如，过敏性哮喘、瘙痒、鼻炎(rhinitus)、充血等)相关的失眠、与肺或呼吸道病症(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停，反应性呼吸道疾病，等)相关的失眠、与精神病症、痴呆和/或神经变性疾病相关的失眠和/或与生理节奏睡眠障碍(例如，换班工作睡眠障碍、时差综合症、睡眠相位后移障碍、晚期睡眠障碍和非24小时睡眠-觉醒综合征，等)相关的失眠。

此外，当与选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂共同给予时，本发明的化合物能够显示它们对非快速动眼睡眠(eye movement sleep)(NREM睡眠)效果的增强。

本发明提供式I化合物

或其可药用盐。也就是3-[4-(2,8-二甲基噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧氮杂?-4-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙酸或其可药用盐。

在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明的该方面提供了治疗失眠的药物组合物，所述失眠例如以睡眠潜伏期延长或睡眠保持差或这两者为特征的失眠，例如原发性失眠、时差综合症、换班工作睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、晚期睡眠障碍和/或非24小时睡眠-觉醒障碍，该药物组合物包含式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。

本发明该方面的进一步的实施方案提供了药物组合物，其包含根据式I的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂和任选的其它治疗成分。在本发明该方面的更进一步的实施方案中，该药物组合物进一步包含第二种治疗剂，这种治疗剂是5-羟色胺再摄取抑制剂，例如西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和/或氟戊肟胺(fluvoxetine)。