[发明专利]比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合

说明书

相关申请

本申请要求2011年7月20日提交的系列号为61／509,666的美国临时申请的权益，该临时申请的公开内容以引用的方式全文并入本文。

发明领域：

本申请涉及包含溴莫尼定和比马前列素的组合的组合物，其用于降低患者的眼内压和治疗青光眼。

背景技术：

在眼科中经常使用局部施加的制剂(定义为施加于角膜、结膜等的制剂)以治疗急性和慢性病症，因为相对于全身性递送的制剂来说，它们被认为是较安全的。虽然局部施加的制剂可不产生高的全身性接触活性药物成分的情况，但仍存在因局部接触而发生不良事件(例如，结膜充血)的可能性。通过以下方式可实现副作用特性方面的改善，同时仍保持并且有可能提高疗效：1)将API的浓度减少到最低有效剂量；2)包括已知作用机制可最小化第一API的的第二API；3)包括将提供协同效应的第二API，从而提高整体疗效；和4)通过减少需要递送的不同药物的数量来提高患者依从性。具体来说，本发明公开了比马前列素和溴莫尼定在适当配制媒介物中的固定剂量组合。

发明概述：

满足比马前列素／溴莫尼定的上述标准的制剂开发方法描述如下：

1.优化制剂的pH以使溴莫尼定在水性制剂中的非离子化部分最大化；

2.在制剂中掺入粘度剂以增加溶液粘度；

3.掺入凭视觉可接受的渗透增强剂以提高组织生物利用度；和

4.非水基配方。

本发明拟用于需要不止一种降眼内压剂的患者和／或用以提高正在经受同时的比马前列素和溴莫尼定单药治疗的患者的患者依从性。

“约”被定义为活性化合物或将被诸如FDA或EMEA的监管机构认为具有生物等效性的赋形剂的量的变化。

“有效量”化合物的“有效量”是足以促成疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减少的量。在提到疾病治疗的情况下，“有效量”也可指“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(和与此短语在语法上等同的表述)表示症状严重程度或频度的减少或者症状的消除。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”表示用于制备通常是安全、无毒并且没有生物学上或其它方面不可取特性的药物组合物的载体或赋形剂，并且包括兽医学用途以及人类医药用途可接受的载体或赋形剂。如说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的载体／赋形剂”包括一种及多于一种的此类赋形剂。

“Na-CMC”表示羧甲基纤维素钠，并且可以是低密度、中密度或高密度CMC以及它们的混合物。

术语“药学上可接受的盐”表示包括根据本文描述的化合物中存在的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。

“”是指由BASF出售的增溶剂，为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PCA-PVA-PEG)。

本文所述方法的上下文中的术语“局部”在习惯意义上来讲涉及施用化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物被掺入到合适的药物载体当中，并且在受试者的局部治疗部位施用。因此，术语“局部用药物组合物”包括通过与例如眼睛或皮肤的局部治疗部位直接接触而外部施用化合物的那些药物形式。术语“局部眼用药物组合物”是指适合直接施用于眼部的药物组合物。

术语“治疗(treating，treatment)”是指在治疗或改善损伤、病变或病症方面的任何成功的标志，包括任何客观或主观参数，如症状的减轻；缓解；减少，或者使患者更能忍受损伤、病变或病症；减慢恶化或衰退的速度；使最终的恶化点不那么衰弱；改善患者的身体或精神健康状态。

本发明的一些实施方案包括：

1)一种用于降低患者IOP的局部用组合物，其包含有效量的比马前列素和溴莫尼定以及药学上可接受的载体。

2)实施方案1的组合物，其中比马前列素的存在浓度范围是0.001-0.03％w／w，溴莫尼定为酒石酸溴莫尼定，并且其存在的浓度范围是0.005-0.2％w／w。

3)实施方案1-2的组合物，其中比马前列素存在的浓度为约0.01％w／w，溴莫尼定的存在量为约0.1％w／w。

4)实施方案1-3的组合物，其中所述组合物还包含赋形剂，所述赋形剂选自表1、表2和表3中所列出的赋形剂。

5)实施方案4的组合物，其中所述赋形剂以大约为表I、II和III中所列出的浓度存在。

6)一种在人类患者中降低眼内压或治疗青光眼的方法，其包括施用实施方案3的组合物。