[发明专利]O-[18F]氟甲基酪氨酸衍生物的简化放射合成

说明书

发明领域

本发明涉及O-[¹⁸F]氟甲基酪氨酸衍生物的简化放射合成，因此不需通过制备型高压液相色谱法(HPLC)进行纯化。

背景

本发明涉及在权利要求中涉及的主题，即式(I)的O-[¹⁸F]氟甲基酪氨酸衍生物的简化放射合成。

在肿瘤学、神经病学和心脏病学领域中，分子影像学具有比大多数传统方法更早检测出疾病进展或治疗效果的潜能。在几种已被研发的有前途的分子影像学技术中，如光学成像和MRI，由于其灵敏度高并且可以提供定量数据和动力学数据，PET在药物研发方面尤为引人关注。

正电子发射同位素包括碳、氮和氧。这些同位素可以在目标化合物中代替非-放射活性的对离子以产生示踪剂，示踪剂具有生物功能并且与用于PET成像的原始在分子化学性质上相同。另一方面，由于其相对长的半衰期(109.6min)，¹⁸F是最方便的标记同位素，这使诊断示踪剂得以制备并能够在随后生物化学过程进行研究。另外，高β+产率和低β+能量(635keV)也是优势。

由于其短的20分钟的半衰期，包含¹¹C的放射示踪剂需要原位回旋加速器，而被认为半衰期是109分钟的¹⁸F PET示踪剂允许非原位生产和区域分布。

已有关于放射标记的氨基酸作为肿瘤成像PET示踪剂的研究(Jager等人，J Nucl Med.，2001，42(3)，432-45)从而克服[¹⁸F]FDG的局限性。起初，用碳-11标记天然存在的氨基酸，如[¹¹C]缬氨酸、L-[¹¹C]亮氨酸、L-[¹¹C]甲硫氨酸以及结构相似的[¹⁸F]类似物。这些以中性为主的氨基酸主要通过非钠依赖性的(sodium independent)L-型氨基酸转运被摄入肿瘤细胞内，这些示踪剂被摄入之后，主要由于蛋白合成被保留在肿瘤细胞内。放射标记的天然氨基酸有局限性，其局限性包括所述氨基酸会通过几种途径代谢降解导致产生多种放射标记的代谢物，这使得对肿瘤摄入的母体化合物的分析变得非常困难。动力学研究表明氨基酸转运而非蛋白质合成可以更好地反映肿瘤增值。在过去的十年里，由于O-[¹⁸F]氟乙基酪氨酸([¹⁸F]FET)的出现，酪氨酸衍生物一直非常引人关注，O-[¹⁸F]氟乙基酪氨酸在脑肿瘤成像中显示是有效的但是不适于周边肿瘤的成像(Wester等人，J.Nucl.Med.1999，40，663，J.Nucl.Med.1999，40，205和J.Nucl.Med.1999，40，1367)。其它有潜力的令人关注的酪氨酸衍生物包括3-[¹⁸F]氟-α-甲基酪氨酸(Inoue等人，J.Nucl.Med.1998，39，205)、O-[¹⁸F]氟甲基酪氨酸(Ishiwata等人，Nucl.Med.Biol.，2004，31，191)、O-[¹⁸F]氟丙基酪氨酸(Tang等人，Nucl.Med.Biol.，2003，30，733)、O-[¹⁸F]氟丙烯基酪氨酸(Arstad等人，WO2007073200)和O-[¹⁸F]氟乙基-α-甲基酪氨酸(Wang等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，3482)。这些放射标记的酪氨酸衍生物都有其劣势，即由于用于生产3-[¹⁸F]氟-α-甲基酪氨酸的亲电放射氟化方法而产率低并且质量剂量(high mass dose)高。其它酪氨酸衍生物或者在细胞培养过程中表现出摄入差，或者在荷瘤小鼠身上的积累少，或者是药代动力学较差，从而使得图像背景信号强。近来研究显示，D-[¹⁸F]氟甲基酪氨酸(DFMT，Tsukada等人，J.Nucl.Med.，2006，47，679，Tsukada等人，Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging，2006，33，1017和Urakami等人，Nucl.Med.Biol.，2009，36，295)对于荷瘤小鼠提供更好的成像。该结果的原因可能是与其L-异构体相比，D-异构体可以被肿瘤识别而不能被体内的其它器官识别并且通过肾脏快速排泄，因此提高了成像质量(Tsukada等人，J.Nucl.Med.，2006，47，679)。