[发明专利]药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物。

背景技术

持续释放制剂被设计成以预定速率释放单一剂量的药理学活性物质以便将所述物质在血流中的有效血浆浓度保持特定时期，从而使由多剂量引起的副作用最小。

PLGA[聚乳酸-乙醇酸共聚物]是由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于持续释放的当前使用的可生物降解材料的代表。美国专利号5,480,656报道，经由PLGA在体内经过特定时期降解成乳酸和乙醇酸持续释放药理学活性物质。然而，PLGA的酸性降解产物引起炎症，减少细胞生长(K.Athanasiou,G.G.Niederauer和C.M.Agrawal,Biomaterials(生物材料),17,93(1996))。

对于持续释放，必须注射其中包括药物的直径为10～100微米的PLGA固体颗粒。PLGA固体颗粒的注射伴有疼痛或炎症，因为直径为10～100微米的固体颗粒应当通过皮下注射或肌肉注射施用并且经过长达数月的时期在注射部位降解。因此，需要新的持续释放制剂，所述持续释放制剂在改进的患者顺应性情况下供应有效血浆浓度的药理学活性物质达延长的时期。

最终在本发明中，本发明人对于持续释放制剂的广泛而深入的研究导致了发现：脂质预浓缩物，所述脂质预浓缩物包含：a)具有带有至少两个以上-OH(羟基)基团的极性头的脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯；b)磷脂；和c)液晶硬化剂，所述液晶硬化剂不含离子化基团，具有含有三酰基或碳环结构的15至40个碳原子的疏水部分，在没有水性流体时作为液相存在并且在暴露于水性流体时转变成凝胶状液晶，表现出优异的持续释放特性，并且所述预浓缩物对于身体是安全的并且是高度可生物降解的。

下面给出有关本发明的现有技术的描述。

国际专利公开号WO2005/117830描述了预制剂，其包含至少一种中性二酰基脂质和/或至少一种生育酚，至少一种磷脂，和至少一种生物相容的含氧的低粘度有机溶剂的低粘度非液晶混合物。国际专利公开号WO2006/075124公开了含有至少一种二酰基甘油、至少一种磷脂酰胆碱、至少一种含氧有机溶剂和至少一种生长激素抑制素类似物的低粘度混合物的预配制剂。全部这些预制剂将药理学活性物质在体内释放两个星期或更长，但使用二酰基脂质，预制剂的必需成分作为药物赋形剂是不可用的并且必须证明它是足够安全的。与本发明的另一个区别是，发现所述出版物中使用的有机溶剂降低一些药物的活性(H.Ljusberg-Wahre,FS Nielse,298,328-332(2005);H.Sah,Y.bahl,Journal of Controlled Release(控制释放杂志)106,51-61(2005))。

美国专利号7,731,947公开了一种组合物，其包括：包含干扰素、蔗糖、甲硫氨酸和柠檬酸盐缓冲液的颗粒制剂，包含溶剂诸如苯甲酸苄酯的悬浮赋形剂，其中所述颗粒制剂分散在悬浮赋形剂中。在一个实施例中，描述了磷脂酰胆碱连同维生素E(生育酚)溶解在有机溶剂中并用于将颗粒制剂分散在其中。然而，该组合物不同于本发明的透明和可过滤的溶液制剂，因为该组合物用于分散固体颗粒并且不允许形成液晶。

美国专利号7,871,642公开了制备用于递送药理学活性剂的分散体的方法，所述方法包括将磷脂、聚氧乙烯助乳化剂、甘油三酯和乙醇的均匀混合物分散在水中，其中聚氧乙烯助乳化剂选自聚乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)和聚乙氧基化的维生素E衍生物。通过将亲水聚合物聚氧乙烯缀合到脱水山梨醇脂肪酸酯和维生素E衍生的聚乙氧基化的脱水山梨醇脂肪酸酯和聚乙氧基化的维生素E衍生物分别在结构上完全不同于脱水山梨醇脂肪酸酯和维生素E。它们通常被用作亲水表面活性剂，利用聚氧乙烯的性质，其不同于本发明的组分。