[发明专利]多层释放制剂

说明书

发明领域

本发明一般涉及药物剂型，其包含通过共挤压形成的多层释放制剂。所述制剂特别是包含：芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素和/或其组合的聚合物；和包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

发明背景

常规的药物剂型通常与不期望的药物水平波动相关。然而，对于许多药物，可能期望控释，从而使得常规的剂型较不适合。因此，对多种类型的药物正在持续研发控释和/或缓释递送系统。在所述新的递送系统中，优选应将药物水平的波动减少至最低限度，且应通过使用所述控释和/或缓释递送制剂实现随时间更为持续受控的药物水平。尽管不同的递药系统用于使治疗指数最大化并且减少药物的副作用，但是口服途径保持了优选的、富有希望的和有效的治疗剂给药途径。疗法的低成本、易于给药、配制和操作中的灵活性导致了较高水平的患者的依从性。市场上可得到的约50%的递药系统是口服递药系统。然而，设计包含药物的的口服递送系统鉴于进入肠前胃的酸性环境、增加的pH、存在的胆盐和酶而具有挑战性。

理想的是，控释和/或缓释制剂应能够提供治疗有效的药物水平，使得从业医师能够以药物效力的治疗窗为目标，同时控制药物水平。此外，控释和/或缓释制剂还可以将给药频率减至最低，这对患者的依从性具有积极影响。

对于一些病症，有利的是提供能够以双阶段或多阶段（双相或多相）受控方式递送治疗剂的多层释放制剂，而不是单阶段（单相）延长释放的制剂。例如，在药物释放的第一阶段，速释剂量部分在给药后即刻达到治疗药物水平，而在延长的第二个释放阶段，药物随延长的时间期限释放，从而维持了期望的治疗水平。或者，多层释放制剂可极为适合于以不同释放方式释放两种或多种类型的药物，例如一种以速释方式，另一种随延长的时间期限释放。

目前可得到的多层药物释放制剂通常为包含芯和包衣层的丸剂或颗粒，其中在分批制备方法中涂布包衣层。然而，分批方法制备存在许多缺陷。此外，通过在该方法过程中采样评价质量，且如果质量标准无法得到满足，则不接受整个批量。因此，期望通过连续制备方法制备多层药物组合物。

多层药物制剂的连续制备可以包括，例如共挤压芯层和包衣层。然而，显而易见，在这种情况中，制剂应满足许多要求：

-用于芯和包衣层的(共)聚合物应彼此相容；

-用于两层的(共)聚合物应具有类似的流变特性，使得它们可以在相同的压力和温度条件下共挤压；

-在共挤压过程中，包衣层应保持与芯层分离，但仍然与之充分粘合；

-所用的(共)聚合物应具有期望的药物释放特性。

因此，本发明的一个目的在于提供共挤压的多层药物制剂，其满足如上述具体描述的标准，具有至少一层速释包衣层和延长的控释芯层。目前我们已经发现，保持上述标准，聚己内酯和/或乙基纤维素是得到通过共挤压制备的多层药物制剂的极为适合的芯材。

乙基纤维素在药物组合物中的应用是已知的。例如US6787156提供了包含在水性介质中易于侵蚀的基质和包含至少一种纤维素衍生物（例如乙基纤维素）的包衣层的药物组合物。所公开的基质化合物不包括聚己内酯且仅包括乙基纤维素基质与乙基纤维素包衣层的组合。

WO2004028503公开了由包含药物的芯周围的乙基纤维素管组成的开放式贮库系统，所述芯由亲水性纤维素聚合物组成。此外，正如从图1-4中显而易见的，典型的开放式贮库系统没有提供期望的释放曲线，且由此被视为不适合于解决如上述所定义的问题。

US20090130058公开了熔化挤压的药物组合物，其包含至少25%wt的乙基纤维素和环氧乙烷均聚物或共聚物。然而，典型的组合物仅包含芯，不包含包衣层，且未显示提供可以用于与包衣层共挤压的材料类型。此外，典型的组合物与本发明的组合物相比不具有期望的释放特性。

WO2003094888提供了通过共挤压芯和至少一种外聚合物层制备递药装置的方法。典型的芯材包含FA(flucinolone acetonide)与聚(乙酸乙烯酯)、聚己内酯、PEG或PLGA的混合物。未显示提供乙基纤维素可以用作双阶段或多阶段共挤压制剂中的芯材。此外，未提供典型制剂，其中芯层包含聚己内酯。此外，典型释放特性与本发明的组合物相比极为不同。

WO2005051234公开了开放式贮库可注射递药装置，其包含含有聚己内酯芯的药物，所述芯任选地被聚合物层包围。此外，典型包衣层和释放特性与本发明的组合物相比极为不同。