[发明专利]芳香酶抑制剂用于治疗性腺功能减退和相关疾病的用途

说明书

【技术领域】

本发明涉及利用芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]-双苯甲腈提高睾酮水平及治疗性腺功能减退及相关疾病的方法。本发明还涉及以特定给药方案利用芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]-双苯甲腈提高睾酮水平及治疗性腺功能减退及相关疾病的方法。本发明也涉及包含该芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]-双苯甲腈任选与其他活性成份组合的药物组合物。此外，本发明涉及包含所述药物组合物以及如何给予其的说明的药盒。

【发明背景】

酶芳香酶(CYP19)在脂肪组织中大量表达，在脂肪组织中其将睾酮转换成雌二醇。在人类超重或肥胖症中，过量脂肪组织与过度芳香酶活性相关，该过度芳香酶活性进而导致男性及女性二者中的雌二醇水平较高。在超重及肥胖男性中，相对过量的雌二醇可进给回下视丘脑垂腺轴，阻抑促性腺激素分泌且从而阻抑睾丸睾酮产生以及精子生成。因此，严重肥胖症是与男性中的相对雄激素缺乏相关。此病状可称为OHH或肥胖低促性腺激素性性腺功能减退或肥胖男性的低促性腺激素性性腺功能减退。

在1999-2002全国健康与营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey)数据集中，在美国27.5%的20岁以上的男性具有高于30kg/m²的身体质量指数(BMI)。预期肥胖症的流行率在美国以及在全世界的发达及发展中国家会继续增加。在一项具有160名要求内科或外科治疗肥胖症的男性的研究中，低促性腺激素性性腺功能减退总体上占36%。在此研究中，低促性腺激素性性腺功能减退的流行率在彼等BMI为30-35kg/m²人群中为7.4%，线性升高至在BMI高于50kg/m²人群中的59.2%[Hofstra等人，2008]。基于肥胖症的流行率，我们估算美国的高达1500万男性及欧洲的100万男性将因低促性腺激素性性腺功能减退而患有雄激素缺乏。

睾酮缺乏的后果有许多，包括以下症状：性欲降低、自发勃起降低、生育力降低、体毛损失及胡须减少(reduced shaving)、骨矿质密度较低、骨折风险增加、肌肉量及强度降低以及疲劳[Bhasin等人，2006]。另外，最近研究已证明，年长男性及患有肥胖症的男性中的睾酮缺乏也与代谢异常相关，包括胰岛素抗性、葡萄糖不耐受及脂质异常，其促使代谢综合征发病率增加且很可能心血管疾病风险增加。在一研究中，高达15%的糖尿病男性患有明显的性腺功能减退(睾酮<300ng/dL或<8nmol/L)，且高达50%具有在正常值的较低范围内的睾酮(<12nmol/L或<450ng/dL)[Kapoor等人，2006及2007]。已在低睾酮水平与各种心血管风险因子之间建立起关联。最新流行病学研究也已将低睾酮与心血管死亡率联系在一起[Maggio等人，2009]。

若干组织已制定出治疗男性性腺功能减退的指导原则，包括美国内分泌学会声明“向患有雄激素缺乏且具有低睾酮水平的出现症状的男性建议睾酮疗法，以诱导并维持次要性征并改善其性功能、幸福感、肌肉量及强度以及骨矿质密度”[Bhasin等人，2006]。通常建议藉由肌内或经皮途径的睾酮替代作为患有确诊性腺功能减退(睾酮<300ng/dL，与低睾酮的症状相关)的男性的标准护理，且睾酮替代可使性欲、肌肉量及强度正常化[Bhasin等人，2006]。另外，睾酮替代改善患有性腺功能减退的男性的胰岛素抗性[Naharci等人，2007]。

仅次于超重及肥胖症及其相关过度芳香酶活性，男性的性腺功能减退的其他原因包括原发性睾丸衰竭，其可归因于内源性缺陷或因创伤、感染或化学-或辐射疗法而获得；及阻抑促性腺激素的继发性衰竭，其可归因于压力、并发疾病或下视丘脑垂腺病症。