[发明专利]用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物、包含此类化合物的药物组合物、以及此类化合物作为端锚聚合酶抑制剂以及在治疗与Wnt信号传导及端锚聚合酶1和2信号传导相关的病症(包括但不限于癌症)中的用途。

发明背景

进化上保守的常规Wnt/β-连环蛋白信号转导级联控制了多细胞动物发育的许多方面。所述通路的背景依赖性的活化参与胚胎细胞命运决定、干细胞调节和组织内稳态(Clevers,H.Cell2006,127,469-80)。

连环蛋白通路的主要特征是由β-连环蛋白降解复合物引起的下游效应器β-连环蛋白的受控的蛋白分解。β-连环蛋白降解复合物的主要组分是结肠腺瘤性息肉病(APC)蛋白、轴蛋白(Axin)和GSK3α/β。在没有Wnt通路活化时，胞质β-连环蛋白组成性地被磷酸化并定向降解。当Wnt通路活化时，β-连环蛋白降解复合物解离，其导致核的β-连环蛋白蓄积和Wnt通路响应基因的转录。

已经在许多癌症中观察到，由Wnt蛋白过表达或突变所介导的该通路不适当的活化影响β-连环蛋白降解复合物的组分，因此导致β-连环蛋白的稳定化。值得注意的是，肿瘤抑制因子APC的截短突变是在结直肠癌中最为普遍的基因改变(Miyaki,M等人Cancer Res1994,54,3011-20；Miyoshi,Y.等人Hum Mol Genet1992,1,229-33；和Powell,S.M等人Nature1992,359,235-7)。此外，已经分别在肝癌和结直肠癌患者中发现轴蛋白1和轴蛋白2突变(Taniguchi,K等人Oncogene2002,21,4863-71；Liu,W等人Nat Genet2000,26,146-7；Lammi,L等人Am J Hum Genet2004,74,1043-50)。这些体细胞突变导致β-连环蛋白的不依赖Wnt的稳定化和β-连环蛋白介导的转录的组成性活化。

在许多其它癌症中也涉及失控的Wnt通路活化(Polakis,P.Curr OpinGenet Dev2007,17,45-51；和Barker,N.等人Nat Rev Drug Discov2006,5,997-1014)，包括结直肠癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌。其它与异常的Wnt信号相关联的病症包括骨质疏松、骨关节炎、多囊肾病、肺纤维化、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、不形成肿瘤的增殖性疾病和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。

多个蛋白组成的β-连环蛋白降解复合物的有效组装取决于其主要组分的稳态水平。已经报道，轴蛋白是调节β-连环蛋白降解复合物效能的浓度限制因子(Salic,A.,等人Mol Cell2000,5,523-32；和Lee,E.等人PLoS Biol2003,1,E10)，并且轴蛋白表达增加可以促进在表达截短的APC的细胞系中β-连环蛋白的降解(Behrens,J.等人Science1998,280,596-9；Kishida,M.等人Oncogene1999,18,979-85；和Hart,M.J.,等人Curr Biol1998,8,573-81)。因此，可能轴蛋白水平需要严格地调控以确保适当的Wnt通路信号转导。

最近发现，如WO2009/059994中和Huang等人(Huang,S.M.,等人Nature2009,461,614-620)所解释，可以通过抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)酶类，即端锚聚合酶1和端锚聚合酶2来稳定轴蛋白，从而促进β-连环蛋白降解。两种端锚聚合酶亚型与轴蛋白的高度保守区域相互作用，并通过泛素-蛋白酶体通路刺激其降解。可以利用该以前未知的用于稳定轴蛋白并因此促进β-连环蛋白降解的机制来治疗与Wnt信号转导相关的病症。轴蛋白是一系列生理过程的重要调节因子，所述生理过程包括用于髓鞘再生的大脑少突胶质细胞祖细胞的分化(Fancy,S.,等人Nature NeuroSci2011,14,1009-1017)以及肺纤维化过程中上皮向间质的转化(Ulsamer,A.,等人J Bio Chem2012,287,5164-5172)。因此，通过稳定轴蛋白，端锚聚合酶抑制剂可以用作脑损伤后的髓鞘再生和肺纤维化的治疗。