[发明专利]4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮在治疗中度肝损伤患者癌症中的应用

说明书

本发明涉及通过给予4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其中任意一种（化合物I）的盐来治疗有此需要的患者中癌症的方法，其中所述患者是中度肝损伤患者。

提供下列描述以帮助读者理解。本文提供的信息或引用的参考文献不视作承认是本技术的在先技术。

4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮具有式I所示结构：

式I化合物抑制多种蛋白激酶，如酪氨酸受体蛋白激酶。此化合物和其盐（包括单乳酸盐）的应用及制备描述于美国专利号6,605,617、6,774,237、7,335,774和7,470,709以及美国专利申请系列号10/982,757、10/982,543和10/706,328以及2006年11月30日公开的PCT公开申请WO2006/127926和2009年9月24日公开的WO2009/115562，各文献通过引用全文纳入本文。晶形和其制备描述于US11/915005，特别是B型。

根据来自I和II期研究的化合物I的PK和安全性数据，选择500毫克/天、5天给药/2天停药的方案用于治疗组1（正常肝功能）和2（轻度肝损伤），以确保这2组癌患者的最优全身性暴露。事实上，由于其性质，化合物I在连续每日给药方案后于25-600mg的所有测试剂量显示时间依赖性血浆药代动力学，在400毫克/天及以上剂量观察到延长的超比例化合物I暴露。引入5天给药/2天停药的方案以防止随着剂量递增出现所述延长的超比例化合物I暴露积累。对于有中度肝损伤的患者，没有数据表明化合物I是否能以与正常肝功能和轻度肝损伤患者相同的剂量给予这些患者。肝损伤患者消除化合物I能力降低的风险可能更高。器官功能受损引起的药物消除减少能导致全身性暴露和可能的毒性增加。

本发明人用本发明解决当前问题。本发明涉及化合物I在有此需要的患者内治疗癌症中的应用，其中所述患者是中度肝损伤患者且给药剂量为每天400mg以及给药方案为5天给药和2天停药。

本发明涉及化合物I在有此需要的患者内治疗癌症中的应用，其中所述患者是中度肝损伤患者且给药剂量为每天500mg以及给药方案为5天给药和2天停药。

本发明涉及化合物I在有此需要的患者内治疗癌症中的应用，其中所述患者是中度肝损伤患者且给药剂量为每天300mg以及给药方案为5天给药和2天停药。

本发明涉及通过给予4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其中任意一种的盐来治疗癌症患者的方法，其中所述患者是中度肝损伤患者且剂量为每天300mg、400mg或500mg以及给药方案为5天给药和2天停药。

本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其中任意一种的盐在制备治疗癌症药物中的应用，其中所述患者是中度肝损伤患者且给药剂量为每天300mg或400mg或500mg以及给药方案为5天给药和2天停药。

根据本发明治疗的癌症包括实体瘤，如肾癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。

根据本发明，中度肝损伤患者是具有下列血浆特性的患者：1.5x ULN<TBL≤3.0x ULN和/或AST和ALT≤5x ULN，其中ULN指正常上限，TBL指总胆红素，AST指天冬氨酸转氨酶，ALT指丙氨酸转氨酶。

丙氨酸转氨酶（ALT）也称为血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）或丙氨酸氨基转移酶（ALAT），是一种在肝细胞（肝脏细胞）中存在的酶。细胞受损时，将此酶释放入血液，在其中进行测量。ALT在急性肝损伤，如病毒性肝炎或扑热息痛（对乙酰氨基酚）过量中急剧上升。上升通常在正常上限（ULN）倍数内测得。ALT的参考范围是9-40IU/L（国际单位/升）

天冬氨酸转氨酶（AST）也称为血清谷草转氨酶（SGOT）或天冬氨酸氨基转移酶（ASAT），与ALT类似，因为它是与肝实质细胞相关的另一酶。其在急性肝损伤中上升。AST的参考范围是10-35IU/L。