[发明专利]抗-ErbB3抗体及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及对人类ErbB3具有特异性的抗体及其抗原结合片段。

背景技术

ErbB3(亦已知为HER3)是受体酪氨酸激酶(RTK)的ErbB/HER家族的一个成员。这个家族的其他成员包括EGFR(亦已知为ErbB1或HER1)、ErbB2(亦已知为HER2或Neu)，以及HER4。ErbB受体藉由活化会导致基因表达改变的细胞内信号传递级联来调节细胞增殖、存活以及分化。

ErbB受体是藉由同型二聚体或异型二聚体形成而被活化。例如，当ErbB3与ErbB2共表达时，形成一种活化同型二聚体信号传递复合物。配体结合促进ErbB3二聚体形成。神经调节蛋白1(NRG1)为促进受体同型二聚化或异型二聚化之ErbB3的主要配体。

已发现ErbB3在多种种癌症类型中过表达，包括乳癌、胃肠癌以及胰脏瘤。抗-ErbB3抗体已显示在小鼠异种移植模型中会抑制数种人类肿瘤细胞系的生长。在例如US5,480,968；US5,968,511；US2004/0197332；US7,332,580；US7,705,130；及US7,846,440中提及抗-ErbB3抗体。但是，在本领域中对于用以治疗癌症与其他相关病症的新颖ErbB3拮抗剂(诸如抗-ErbB3抗体)存在需要。

发明概述

本发明提供结合人类ErbB3的抗体。本发明抗体尤其可用于抑制ErbB3-介导的信号传递并且用于治疗由ErbB3活性及/或信号传递所引起或相关的疾病与病症。

依据某些实施方案，本发明抗体阻断ErbB3与ErbB3配体(例如NRG1及/或NRG2)之间的相互作用。该等抗体亦可具有一或多种其他生物特性，诸如，例如诱导细胞表面ErbB3内化、抑制NRG1-刺激的体外肿瘤生长，及/或抑制体内肿瘤生长。

本发明抗体可为完整长度(例如，IgG1或IgG4抗体)或可仅只包含抗原结合部分(例如Fab、F(ab’)₂或scFv片段)，且可经修饰以影响功能，例如消除残余效应子功能(Reddy et al.,2000,J.Immunol.164:1925-1933)。

本发明提供一种抗体或抗体之抗原结合片段，其包含一具有选自由下列SEQ ID NO组成的组之氨基酸序列的重链可变区(HCVR):2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290、306、322、338、354、370、386、402、418、434、450、466及482，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之基本相似的序列。

本发明亦提供一种抗体或抗体之抗原结合片段，其具有一包括选自由下列SEQ ID NO组成的组之氨基酸序列的轻链可变区(LCVR):10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458，474及490，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之基本相似序列。

本发明亦提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含选自由下列SEQ ID NO组成的组之HCVR与LCVR(HCVR/LCVR)序列对:2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、306/314、322/330、338/346、354/362、370/378、386/394、402/410、418/426、434/442、450/458，466/474及482/490。