[发明专利]用于药物制剂的具有特定粒度分布范围和比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物

说明书

说明书

本发明涉及具有确定的粒度分布和比表面积范围的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的一甲磺酸盐一水合物，其具有证实的增加的长期稳定性和从药物组合物中的释放动力学，以及含所述具有上述的粒度分布和比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸盐一水合物的药物组合物。

发明背景

从EP1244641B1已知N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的合成，且包括甲磺酸的酸性组分用于配制含微粉化的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的片剂的应用在WO2006/103011A1中公开。

本发明的目的是提供化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐的特定形式，其显示改善的稳定性和生物利用度方面的性质，且因此使得该盐的特定形式优选用于药物组合物的制备，并提供含所述特定盐的药物组合物以使得这些药物组合物显示所包含的化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的盐的特定形式的稳定性和生物利用度方面的改善的性质。

通过独立的权利要求的教导解决本发明的目的。根据本申请的独立权利要求、说明书、附图和实施例，本发明进一步的有利特征、方面和细节显而易见。

发明描述

在室温，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱存在四种多晶型物和一种无定形形式。此外，根据溶剂不同可以检测出N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的若干溶剂化物。基于在室温上述形式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的存在，不能得出热稳定性方面的结论。因此，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱不适于长期稳定制剂，因为不能确定N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的长期性质。此外，低溶解性导致与甲磺酸盐一水合物相比不利的药物释放和再吸收性质。

令人惊讶地发现N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸盐一水合物克服游离碱或其它盐的所有缺点，条件是该甲磺酸盐一水合物具有特定的PSD(粒度分布)、PSR(粒度范围)和SSA(比表面积)。

因此本发明涉及下式的结晶的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物：

其中所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物颗粒具有1至500μm的粒度范围、由2至100μm的d(0.1)、30至210μm的d(0.5)和70至400μm的d(0.9)定义的粒度分布和低于1.0m²/g的比表面积。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸一水合物的合成如下所示：