[发明专利]作为溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗剂的苄基哌啶化合物

说明书

发明领域

本发明涉及一系列可用于治疗哺乳动物中的增殖或炎性疾病如癌症、纤维化或关节炎的新取代苄基哌啶化合物。本发明还包括这类化合物在治疗哺乳动物特别是人中的增殖或炎性疾病的用途以及包含这类化合物的药物组合物。

相关领域概述

溶血磷脂是膜衍生生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物过程，包括但不限于神经形成、血管形成、伤口愈合、纤维化、免疫力、炎症和癌变。

溶血磷脂酸(LPA)是一种溶血磷脂，已经证实其通过多组特异性G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式发挥作用。LPA与其同源性GPCR (LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)的结合活化细胞内信号传递途径，从而产生多种生物学应答。LPA受体的拮抗剂可用于治疗其中LPA起作用的疾病、病症或疾病状态，尤其是用于增殖或炎性疾病，如癌症、纤维化或关节炎。

在卵巢癌患者的腹水和血浆中检测到升高的LPA水平。已经证实LPA促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和侵袭。升高水平的LPA、改变的受体表达和改变的对LPA的应答可以对卵巢癌的发生、进展或结果产生贡献。LPA还潜在地涉及许多其它类型的癌症，诸如前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌和甲状腺癌。因此，LPA受体拮抗剂(优选亚型选择性的)应当能够降低这些作用，最可能导致癌症进展中的积极性的结果。

LPA主要经由G蛋白偶联受体，诸如EDG-2/LPA1、EDG-4/LPA2、EDG-7/LPA3、GPR23/LPA4、GPR93/LPA5、p2y5/LPA6发挥其生物学作用。特别地，EDG-4/LPA2和EDG-7/LPA3在恶性卵巢上皮细胞中一贯地增量调节，从而促进卵巢癌细胞对LPA的异常应答。这些受体切断了细胞中经由G_i、G_q,11或G_12,13途径的信号传递。改变经由这些途径的信号传递对于所有靶向GPCR的药物而言是常见的，这占据了超过一半的用于各种适应症的目前上市的药物。

由于磷脂酶PLA1和sPLA2（其将磷脂酸转化为LPA）从血小板的释放，在血液凝固过程中产生高水平的LPA。LPA被认为是用于细胞在体外的生长的血清中最有效的生长因子之一。

发明描述

本发明的目的是提供可用于治疗哺乳动物中的增殖或炎性疾病，特别是与LPA的活动过度有关的那些，如癌症、纤维化或关节炎的新LPA受体拮抗剂，所述LPA受体拮抗剂在其活性以及其溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优越的药理学性质。

因此，本发明提供了新的取代苄基哌啶化合物或它们的立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐，它们是LPA拮抗剂并且可用作药物，特别是在上述疾病的治疗中。

化合物由式(I)定义：

 (I)，

其中：

R^1'、R^1''、R²、R³、R⁴、R^5'、R^5''独立地为H、Hal、OH、CN、NO₂、NH₂、A、NH(LA)、N(LA)₂、COOH、COO(LA)、SO₂(LA)、O(LA)、SO₂NH₂、SO₂NH(LA)、SO₂N(LA)₂，

X、Y、Z独立地为CH、C(LA)、C(Hal)或N，

Q为NR²、O或S，

LA为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个H原子可被Hal代替，

R³为H或LA，

Ar为具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单环或双环芳香族碳环或杂环，其可为未取代的或彼此独立地被R^5'、R^5''单取代或二取代，

Hal为F、Cl、Br或I。