[发明专利]5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体和5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺水合物的晶体。

本发明还涉及5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺·3/4水合物的晶体及其制造方法。

背景技术

5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺(以下也称为“化合物A”)是作为抗癌剂有用的化合物(例如参照专利文献1)。

化合物A由例如2-氨基丙二酰胺制造(例如参照非专利文献1以及专利文献1、2)。

非专利文献1中记载了通过使2-氨基丙二酰胺与甲亚胺乙酯反应而得到化合物A。但是，该制造方法的收率低，无法令人满意。

专利文献1中记载了通过使2-氨基丙二酰胺的苯磺酸盐在苯磺酸的存在下与原甲酸三甲酯反应而得到化合物A的苯磺酸盐。另外记载了通过将化合物A的苯磺酸盐用碳酸氢钠中和而得到化合物A。

但是，该制造方法存在下述等缺点：生成具有遗传毒性的苯磺酸酯、需要大量过量的原甲酸三甲酯。因此，该制造方法很难说是工业上优良的制造方法。另外，所得到的化合物A发生着色，保存稳定性差。专利文献1的试验例1以及试验例2中记载了化合物A的磺酸盐以及化合物A的盐酸盐是稳定的，但化合物A变色成蓝色或青色。另外，专利文献1中记载了为了得到保存稳定性优良的化合物A，化合物A中需要含有微量的酸。另外，实施例6中记载了含有约2.5%的苯甲酸的化合物A。但是，没有关于稳定性的具体记载。

专利文献2中记载了通过在硫酸的存在下使2-氨基丙二酰胺与原甲酸三乙酯反应而得到化合物A的粗晶体。但是，该制造方法存在需要大量过量的原甲酸三乙酯、需要大量的活性炭等缺点。因此，该制造方法很难说是工业上优良的制造方法。另外，专利文献2中记载了通过使化合物A的粗晶体与酸反应后用氨中和而得到化合物A。但是，没有关于稳定性的具体记载。

已知在化合物A的制剂化时通过含有酸性物质，能够防止青色的着色(例如参照专利文献3)。专利文献3中记载了，“本化合物具有通过其自身、氧、热、光等而表现出着色的性状，例如应用于经口剂的情况下，受到共存的赋形剂的相互作用，观察到通过更加复杂的反应途径表现出更加显著的着色的倾向”。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2009/035168号小册子

专利文献2：日本特开昭58-24569号公报

专利文献3：日本特开昭60-185727号公报

非专利文献

非专利文献1：Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)、第74卷、第2892～2894页、1952年

发明内容

发明要解决的问题

迄今为止，化合物A会着色为青色，在保存稳定性方面存在问题。另外，为了得到保存稳定性优良的化合物A，需要(1)制造化合物A的酸性盐、(2)使酸性物质共存、或(3)含有微量的酸性物质。另外，即使没有并用添加物保存稳定性也优良的化合物A迄今为止完全是未知的。另一方面，强烈要求医药的原药不是混合物而是稳定、单一的化合物。

本发明的课题在于提供保存稳定性优良的化合物A的水合物的晶体。

本发明的课题还在于提供杂质少、保存前与保存后的晶体的色差小、保存稳定性优良的化合物A的晶体及其制造方法。

用于解决问题的手段

在这样的情况下，本发明者们进行了深入的研究，结果发现以下的[1]～[24]，从而完成了本发明。用于解决上述课题的具体方法如下。

[1]一种化合物A的水合物的制造方法，其包括下述工序：使2-氨基丙二酰胺在羧酸类的存在下与由通式[1]表示的化合物反应、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A与酸性化合物反应、得到化合物A的酸性盐或其水合物的工序；和使所得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应、得到化合物A的水合物的工序，

(式中，R分别独立地表示C_1-3烷基)。

[2]一种化合物A的水合物的制造方法，其包括下述工序：在不存在无机酸类并且不存在磺酸类的情况下使2-氨基丙二酰胺与由通式[1]表示的化合物反应、得到化合物A的工序；使所得到的化合物A与酸性化合物反应、得到化合物A的酸性盐或其水合物的工序；和使所得到的化合物A的酸性盐或其水合物在酸性溶剂的存在下与盐反应、得到化合物A的水合物的工序，

(式中，R分别独立地表示C_1-3烷基)。