[发明专利]包含17-羟基孕酮酯的口服组合物和相关方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含17-羟基孕酮酯的组合物、其口服剂型和相关方法。所以，本发明涉及化学、药物科学、医学和其他健康科学的领域。

背景技术

17-α羟基孕酮(可选地下文称为17-羟基孕酮或“17HP”)是在糖皮质素和性类固醇的合成期间产生的C-21内源类固醇激素。像孕酮一样，17HP是天然孕激素。其已经从肾上腺和黄体二者中分离。17HP的酯报告为具有孕激素作用，并且因此可用于与绝经前和绝经后女人二者中妊娠支持以及非妊娠支持相关的指示。据报道，17HP在没有酯化作用的情况下没有妊娠前活性。然而，17HP的合成酯，如17-羟基孕酮乙酸酯或17-α-羟基孕酮己酸酯(下文也称为17羟基孕酮己酸酯或17HPC)已经显示当在动物实验中肌内施用时展示明显的妊娠前活性。17-羟基孕酮己酸酯是通常使用的孕酮，其可用于肌内注入，以预防早产(可选地下文称为“PTB”)。据报道，该合成的己酸酯当经口给予时无活性，但是当肌内施用时用作长效孕酮。还未完全确定女人中17HP的代谢和17-羟基孕酮己酸酯的代谢。来自人和动物的数据指示，肌内施用17-羟基孕酮己酸酯对子宫内膜具有更有力的妊娠前作用并且比孕酮(可选地下文称为“P”)持续更长。这可能是由于17-羟基孕酮己酸酯与孕酮受体(可选地下文称为“PR”)和胎盘糖皮质素受体(可选地下文称为“GR”)更多的结合，其可防止与出现分娩相关的胎盘促肾上腺皮质激素释放激素的增加。据报道，17-羟基孕酮己酸酯在经历IVF-胚胎移植周期的患者中有效提供黄体支持。

医学上，PTB定义为从20至36周妊娠的分娩。根据2009疾控中心报告，仅仅在美国大约12.3%的出生出现了PTB，转化为每年大约50万的PTB。自发性PTB占PTB的大约70-80%。在美国所有的妊娠中，每八个活产婴儿中的一个就是早产的，表示从1990年起增加>18%。35-36周妊娠的晚期早产占据所有PTB的一半以上。PTB是新生儿发病率和死亡率的主要原因。在35-36周死亡率风险高三倍并且发病率比如需氧的呼吸窘迫、体温不稳定、低血糖、黄疸、注意力不足症、脑瘫、发育迟缓等是相当常见的。PTB相关的强化看护时间和成本是主要的健康、社会和经济问题，PTB分娩的平均成本是正常分娩的多达10倍。

PTB中涉及的主要风险因素如下：先前自发性PTB的历史(过去产科历史)、子宫颈长度(在中期妊娠<2.5cm)、阴道分泌物中胎儿纤维连接蛋白的存在；多胎妊娠、低的母亲体质指数(BMI)、孕妇种族；孕妇年龄(<17和>35年)，和抽烟。之前的至少一次PTB的历史是将来复发可能的良好指示，有17-50%的复发可能，并且之前两次PTB为28-70%的复发可能。利用治疗性干涉延长妊娠至足月的益处包括改善的作为孕周函数的儿童存活，并且减少新生儿住院天数。

肌内注入17-羟基孕酮己酸酯可用于降低具有单胎妊娠和一次自发性PTB历史的女人的PTB风险。注射市售为(1mL中250mg17-羟基孕酮己酸酯)需要定期到医生办公室，因为典型的治疗周期由16-20周每周重复的注射组成。该治疗方案可能导致增加患者的痛苦和/或紧张，以及增加患者和胎儿重复的出行风险。个人和家族活动对注射治疗的干涉以及职业寿命的中断也是主要劣势。

另外，已经大量报道了一周(每7天)一次注射17-羟基孕酮己酸酯(例如)的不利事件，注入部位反应(～45%)比如荨麻疹、瘙痒、肿胀、在注射位的瘤形成和疼痛。

羟基孕酮酯比如乙酸酯、己酸酯、十一酸酯比羟基孕酮更亲脂。已知中的活性物质(17-羟基孕酮己酸酯)非常不溶于水(<20ng/mL)，并且非常亲脂，ClogP为大约5.7。而且，17-羟基孕酮己酸酯具有在存在胎儿和成人肝细胞下代谢的潜力并且是在妊娠女人中过表达的(～40%上调)细胞色素失活比如CYP3A4的底物。由于其极低的水溶性和遭受首过(first pass)肝失活的可能性，口服输送长链17HP酯仍存在挑战。据报道，17HP的酯，17羟基孕酮己酸酯，没有口服活性(Saxton DJ等。Reproductive Biology and Endocrinology2004，2:80;Greene MF，NJEM348:2453-2455)。这可能是由于17HPC的非常差的口服生物利用率或没有口服生物利用率。尽管非常期望，但是迄今开发羟基孕酮长链酯的口服活性组合物仍然是明显未被满足的需要。另外，最经常期望开发这样的剂型，其能够实现每剂施用更少数量的剂量单位和/或以每天减少频率施用。

发明内容