[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年9月16日提交的美国临时申请系列号61/535,655和2012年6月6日提交的美国临时申请系列号61/656,288的权益和优先权，每份文献的全部公开内容通过引用的方式完整地并入本文。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和脂肪性肝炎(NASH)在美国是常见的肝病。在组织病理学上，这些病症类似于酒精性肝病，但是它们出现在很少饮酒或不饮酒的人中。肝脏中的病理学变化包括但不限于肝细胞中脂肪积累、肝细胞变性迹象、炎性细胞浸润、过多纤维组织沉积、肝细胞结节形成、肝硬化和肝细胞癌。迄今，不存在针对这些病症的特异性疗法。因此，对提供用于在具有或没有相关肝纤维化的情况下治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法存在需求。

发明内容

本发明的多个方面涉及使用用于肠胃外或肠内施用的治疗性组合物治疗患有脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝炎伴发肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎伴发肝硬化或非酒精性脂肪性肝炎伴发肝硬化及肝细胞癌的受治疗者的方法，所述治疗性组合物包含在可接受药用载体中的含有半乳糖的多糖化合物。在一些方面，本发明涉及用于治疗脂肪肝、NALFD、NASH、NASH伴发肝纤维化、NASH伴发肝硬化或NASH伴发肝硬化及肝细胞癌的含有半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯类化合物的组合物。本发明的其他方面涉及半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯类化合物在制备用于治疗脂肪肝、NALFD、NASH、NASH伴发肝纤维化、NASH伴发肝硬化或NASH伴发肝硬化及肝细胞癌的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，含有半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯和治疗剂的混合物可以用于治疗脂肪肝、NALFD、NASH、NASH伴发肝纤维化、NASH伴发肝硬化或NASH伴发肝硬化及肝细胞癌或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。

在一些实施方案中，含有半乳糖的多糖化合物是半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯或半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯。

在一些实施方案中，该方法包括步骤：获得用于肠胃外或肠内施用的组合物，所述组合物包含在可接受药用载体中的半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯类化合物；向受治疗者施用有效量的用于肠胃外施用的组合物，所述受治疗者患有脂肪肝、NALFD、NASH、NASH伴发肝纤维化、NASH伴发肝硬化或NASH伴发肝硬化及肝细胞癌中的一种。

在一些实施方案中，当在需要该组合物的受治疗者中施用时，所述有效量的组合物可以导致NAFLD或NASH分级评分系统的严重性降低至少一分、NASH活动性的血清标记的水平降低、NASH疾病活动性降低或NASH的医学后果减轻。

在一些实施方案中，当在需要该组合物的受治疗者中施用时，所述有效量的组合物可以导致肝脏中脂肪的积累(脂肪肝)减少，如通过评估肝细胞中微泡状和大泡状脂肪颗粒或通过非侵入成像方法(包括但不限于超声法或磁共振法)从肝组织学切片所确定。在一些实施方案中，肝脏中脂肪的积累减少至少10%，如以含有脂肪的肝细胞的百分数评估并按照NAFLD分级系统或通过图像分析分级。

在一些实施方案中，当在需要该组合物的受治疗者中施用时，所述有效量的组合物可以导致肝细胞气球样变减少，如通过评估表示毒性和无能力调节细胞体积的肝细胞肿胀从肝组织学切片确定。在一些实施方案中，肝细胞气球样变减少至少10%，如以肿胀肝细胞的百分数评估并按照NAFLD分级系统分级。

在一些实施方案中，当在需要该组合物的受治疗者中施用时，所述有效量的组合物可以导致肝组织学样本中炎性细胞浸润减少，如通过肝脏样本的门脉区、中央区和小叶区中嗜中性粒细胞和淋巴细胞的数目评估。在一些实施方案中，肝组织学样本中炎性细胞浸润减少至少10%，如以使用NAFLD分级系统所评定的炎性细胞的百分数评估。

在一些实施方案中，当在需要该组合物的受治疗者中施用时，所述有效量的组合物可以导致肝脏中胶原蛋白的积累减少，如通过定量分析肝组织学切片的天狼猩红染色所确定。在一些实施方案中，肝脏中胶原蛋白的积累减少至少5%，如以指示胶原蛋白的天狼猩红的肝组织染色阳性的百分数评估。

在一些实施方案中，当在需要该组合物的受治疗者中施用时，所述有效量的组合物可以导致NASH活动性的血清标记的水平降低。在一些实施方案中，NASH活动性的血清标记可以包括但不限于转氨酶的血清水平、还原型或氧化型辅酶Q的血清水平或本领域已知的NASH活动性的其他血清标记的组合。