[发明专利]用于生产冷冻干燥颗粒的处理线

说明书

技术领域

本发明涉及冷冻干燥，特别地涉及散装地生产经冷冻干燥的丸，其中，用于生产经冷冻干燥的丸的处理线包括至少用于产生液滴、并将所述液滴冷冻凝结以形成丸的喷射室以及用于将所述丸冷冻干燥的冷冻干燥器。

背景技术

冷冻干燥也称为冻干法，是一种用于对诸如，例如药品、诸如例如蛋白质、酶、微生物之类的生物材料的高质量的产品以及总体上任何热敏感和/或水解敏感的材料进行干燥的处理。冷冻干燥经由冰晶生华成水蒸气，即经由水含量从固态直接转变成气态来提供对于目标产品的干燥。冷冻干燥通常在真空条件下执行，但通常也在不同的大气压下工作。

在制药领域和生物制药学领域中可使用冷冻干燥处理，例如用于干燥药物配方、活性药物成分（“API”）、激素、以肽为基础的激素、单克隆抗体、血浆制品或其衍生物、包括疫苗、治疗剂、其它可注射品的免疫学组合物，以及其它无法在经历的期望的时间段内保持稳定的一般性物质。在经冷冻干燥的产品中，在将产品密封入小瓶中或其它容器中之前水和/或其它肽物质被移除。在制药领域和生物制药学领域中，目标产品通常以保持无菌和/或密封的方式包装。经干燥的产品随后在使用或服用之前可通过将其溶解到适当的重组介质（例如，无菌水或其它药品级稀释剂）中来重组。

用于冷冻干燥器装置的设计原理是已知的。例如，基于盘的冷冻干燥器包括位于干燥（真空）室内的一个或更多个盘或架。小瓶可被填充以该产品并布置在盘上。带有经填充的小瓶的盘被引入到冷冻干燥器中，并且开始干燥处理。

组合喷射冷冻和冷冻干燥的处理系统也是已知的。例如，US3,601,901描述了一种高度一体化装置，该装置包括具有冷冻隔室和干燥隔室的真空室。冷冻隔室包括位于真空室的向上突出的部分的顶部上的喷嘴。经喷射的液体被雾化，并迅速地冻结成数个小的冻结的颗粒，所述颗粒下落至冷冻隔室内，以在运送器组件处停止。运送器逐步地使颗粒前进，以在干燥隔室中进行冷冻干燥。当颗粒抵达运送器的卸料端部处时，其处于经冷冻干燥的形式，并下落入卸料斗中。

在另一示例中，WO2005/105253描述了用于果汁、药品、保健食品、茶和咖啡的冷冻干燥设备。液体物质被雾化穿过高压喷嘴进入冷冻室中，其中，物质被冷冻至低于其低共熔的温度，由此减小了物质中的液体的相变。冷空气的并流冷冻了所述液滴。经冷冻的液滴然后由冷气流经由真空锁气动地运送入真空干燥室中，并进一步经受其内的能源，以在物质被运送穿过室时辅助液体的升华。

许多产品为包括两个或更多的不同试剂的组合物，或为在冷冻干燥之前被混合的组合物。该组合物以预定的比率混合并且然后经冷冻干燥并填充入用于运输的小瓶中。在填充入小瓶中之后，对混合物的混合比例进行改变实际上是不可行的。在通常的冷冻干燥规程中，混合、填充和干燥处理通常是不能分开的。

WO2009/109550A1公开了用于稳定包含佐剂的疫苗组合物的处理。其被提出用于在期望的情况下，将抗原的干燥与佐剂的干燥分开，随后在将各个成分组合填充或使用顺序填充之前将这两种成分混合。具体地，生产了包括或者抗原或者佐剂的分开的微丸。然后抗原微丸和佐剂微丸在填充入小瓶之前被混合，或被直接地填充以具体地在混合或填充的时刻实现期望的混合比。该方法被描述为还提供了在组合物的整体稳定性方面的改进，由于配方可对于每个成分独立地优化。分开的固体状态被描述为避免了在存储过程中，甚至在较高温度下不同的成分之间的相互作用。

制药领域和生物制药领域中的产品通常必须在封闭条件下制造，即，其必须在无菌条件下和/或在密封下制造。适于在无菌条件下生产的处理线必须设计成使得无污染物能够进入产品中。类似地，适用于在密封条件下生产的处理线必须适应成使得无论其产品、其元件还是辅助材料均不能离开处理线和进入到环境中。

用于建造适用于在封闭条件下生产的处理线的两种途径是已知的。第一种途径包括将整个处理线或其部件/装置放置到至少一个隔离器中，后者为将其内部与环境彼此隔离并在其内部维持限定的条件的装置。该第二种途径包括开发提供灭菌和/或密封的一体的处理系统，这通常通过在一个壳体中对一种特定地适应并高度地集成以执行所有期望的处理功能的装置进行集成来实现。