[发明专利]与脱氧胆酸及其多晶型物有关的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2011年9月22日提交的美国临时申请第61/538,084号、2011年11月10日提交的美国临时申请第61/558,375号以及2012年6月14日提交的美国临时申请第61/659,920号的权益，上述美国临时申请中的每一个的全部内容通过引入并入本文。

技术领域

本发明提供脱氧胆酸（DCA）的多晶型形式，合成DCA及其中间体的改良方法，以及使用本发明提供的DCA的组合物和使用本发明提供的DCA的去脂方法。因此，在一些方面，本发明提供DCA多晶型物，优选地，本发明提供具有意想不到的水稳定性和热稳定性的DCA的结晶无水多晶型物。在其他方面，本发明还提供纯化的DCA组合物以及用于DCA纯化的方法和组合物，在所述DCA纯化中，DCA的纯度优选为至少99%。在其他方面，本发明提供与制备合成的DCA相关的化合物、组合物和方法。

背景技术

迅速除去身体脂肪是人们长久以来的愿望，并且已声称有许多物质可达到这种效果，但几乎没有物质实际展现出这种效果。虽然自上世纪五十年代以来已经出现了对“美塑疗法”的同类疗法以及美容产品的需求，但是，出于安全性和有效性考虑，“美塑疗法”或者用于去除脂肪的血管注射剂的使用并不被医师广泛接受。美塑疗法最初在欧洲被设计为一种使用皮肤注射剂的方法，所述皮肤注射剂含有用于治疗局部医学症状和美容症状的化合物的混合物。尽管美塑疗法一般用于缓解疼痛，但是，最近在美国，美塑疗法的美容用途，尤其是去除脂肪和脂肪团的用途，已受到关注。有报道称，在巴西得到推广且使用磷脂酰胆碱注射剂的降低局部脂肪的治疗方法被错误地认为与美塑疗法类同。虽然上述治疗方法由于所宣称的“脂肪溶解”注射剂而受到关注，但是这些美容治疗方法几乎没有安全性和有效性数据。参见Rotunda,A.M.和M.Kolodney,Dermatologic Surgery32:,465–480(2006)(“Mesotherapy and Phosphatidylcholine Injections:Historical Clarification and Review”)。

最近发表的文章报道了胆汁酸、DCA和它们的盐在注射至体内脂肪堆积物中时具有去除脂肪的性质。参见WO2005/117900和WO2005/112942，以及US2005/0261258;US2005/0267080;US2006/127468和US20060154906，这些文献中的每一个的全部内容通过引用并入本文。注射至脂肪组织中的脱氧胆酸盐通过细胞溶解机制降解脂肪细胞。因为注射至脂肪中的脱氧胆酸盐通过暴露于蛋白质而快速失活，然后迅速回到小肠内容物中，因此其通过空间方式起效。这种衰减效应提供了临床安全性，因此，脂肪去除一般需要4至6个阶段。这种无需外科手术的局部脂肪去除不仅有益于与病态局部脂肪堆积（例如，HIV治疗中的医疗干预易发生的血脂异常）相关的治疗，还有益于美容性脂肪去除，这消除了外科手术（例如，抽脂术）所伴随的内在风险。参见Rotunda等人,Dermatol.Surgery30:1001-1008(2004)(“Detergent effects of sodium deoxycholate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for localized fat dissolution”)和Rotunda 等人,J.Am.Acad.Dermatol.(2005:973-978)(“Lipomas treated with subcutaneous deoxycholate injections”)，这两篇文献的全部内容通过引用并入本文。美国专利第7,622,130号和第7,754,230号描述了将DCA用于脂肪去除。