[发明专利]注塑的剂型

说明书

技术领域

本发明涉及具有用于放置活性成分的空腔的注塑的剂型，例如胶囊。

背景技术

已知各种类型的剂型例如药物剂型用于口服给药。胶囊是广为人知的剂型，其通常由外壳组成，所述外壳填充有一种或多种特定物质(包括活性成分)。外壳可以是软或硬的稳定外壳，其包含形成膜的聚合物如明胶，改性淀粉或改性纤维素。硬胶囊通常通过使用浸渍模塑法制造。美国专利2,526,683公开了通过浸渍涂布法制备甲基纤维素药用胶囊的方法。该方法由以下步骤组成：将预加热至40°C-85°C的形成胶囊的栓(pin)浸渍到温度保持在低于开始胶凝的温度的甲基纤维素的水溶液，拉出栓，将栓放进温度高于胶凝温度的烘箱中，将膜干燥。当将热栓浸渍到甲基纤维素的水溶液中时，组合物在栓的表面上胶凝，并且当将栓拉出时，在栓上形成具有一定厚度的胶凝液体的膜。通常将栓放进烘箱中干燥。该技术通常称为热胶凝。然后将干燥的胶囊剥下，切成要求的尺寸，将主体和帽安装在一起。

尽管这种公知技术具有很多优点，但是其也具有某些限制。甲基纤维素的水溶液的粘度必须在相对窄的范围内，并且每批批料需要一致，才能制得具有均匀厚度的胶囊。同样，胶囊外壳的壁厚取决于甲基纤维素溶液的粘度和固含量，并且在一个浸渍步骤中不能增大到超过某一厚度。如果需要较高厚度的壁，需要多个浸渍步骤和干燥循环，这是耗时且不是经济可行的。而且，在干燥步骤过程中水的蒸发可能导致胶囊外壳的瑕疵。

美国专利4,790,881公开了包含亲水聚合物组合物的可模塑的非明胶，该组合物包含5至25%的水。将亲水聚合物和所述水加热，同时保持预定的水含量，以形成熔体，将水混合物中的亲水聚合物加热至高于其玻璃化转变温度和高于其熔点，以将熔体溶解在水中。加热的组合物通过注塑法形成胶囊。但是，熔融温度和玻璃化转变温度高于100°C，这导致精确的水含量控制变得非常困难。正如美国专利4,790,881所指出，保持精确的聚合物的水含量对于以所需速度适当操作是关键的。

为解决胶囊外壳瑕疵的问题，美国专利申请公开2003/0104047公开了制造非明胶硬胶囊外壳的方法。外壳通过热熔融方法制备，该方法包括：将形成胶囊的组合物(优选为粉末状形式)加入到模具中，加热模具，将预加热的形成胶囊的杵插入模具中从而将熔融的形成胶囊的组合物涂布到杵上，从加热的模具拉出加热的杵，由此可以将涂布的形成胶囊的组合物进一步冷却、干燥和从杵上取下。该方法具有超越常规“浸渍模塑方法”的优点，因为其不需要形成胶囊的组合物预溶解于溶液中，由此在将杵上的胶囊外壳硬化和干燥时无需蒸发溶剂。但是，在该方法中，熔融的形成胶囊的组合物的粘度也必须在相对窄的范围内，从而能够在杵上制得具有均匀厚度或重量的胶囊外壳。

美国专利申请公开2005/0175687涉及用于注塑单组分或多组分药物剂型的聚合物组合物。一方面，公开的组合物包含20至70重量%的Eudragit4135F、20至70重量%的羟基丙基纤维素衍生物、0至30重量%的溶解改性赋形剂、0至30重量%的润滑剂、0至10重量%的塑化剂和0至10重量%的加工剂。另一方面，公开的组合物包含15至50重量%的Eudragit4135F、至少两种羟基丙基纤维素聚合物(各自具有不同的分子量，总存在量为20至70重量%)、存在量为10至25重量%的润滑剂、任选的存在量为0至70重量%的溶解改性赋形剂、0至10重量%的表面活性剂、0至10重量%的塑化剂和0至10重量%的加工剂。将组合物挤出、制粒、然后注塑。遗憾的是，该公开中的大部分实施例表现出不足，例如模具的不完全填充或胶囊外壳的小裂缝。

国际专利申请公开WO2005/089726公开了组合物，其包含10至80重量%的Eudragit RL100或RS100、20至70重量%的溶解改性赋形剂、5至25重量%的润滑剂、任选的至多10重量%的表面活性剂、任选的至多10重量%的塑化剂和任选的至多10重量%的加工剂。制造者Rhom Pharma描述聚合物Eudragit RL100或RS100是与pH无关的不溶于水的颗粒。将聚合物Eudragit RL100描述为高渗透性的，而将聚合物Eudragit RS100描述为具有低渗透性的聚合物颗粒。将组合物挤出、制粒、然后注塑。实施例2表现出不足，例如开裂的或不完全模塑的胶囊外壳。这些不足的胶囊外壳是外涂布的。但是，外涂层可以确定剂型的溶解速率。