[发明专利]白三烯拮抗剂和依匹斯汀的复合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及白三烯拮抗剂和依匹斯汀的复合制剂及其制造方法。具体是，将白三烯拮抗剂（leukotriene antagonist）和依匹斯汀（epinastine）作为有效成分包含，但这两个有效成分中的至少一个由环境与另一个有效成分分离的药剂学单元（pharmaceutical unit）组成，所述白三烯拮抗剂的洗脱率和生物利用率优益，进一步，所述两个有效成分发挥相互协同性的嗜酸性粒细胞（eosinophil）减少以及气道高反应性抑制效果，以预防或治疗支气管哮喘效果非常突出的复合制剂及其制造方法。

背景技术

对于哮喘（asthma）患者而言，作为首次治疗剂给药吸入剂形态的类因醇制剂或β-2受体激动剂，使支气管扩张，以预防或治疗气道闭塞。但，所述类固醇制剂是长期服用的，容易产生耐药性，还会引发生长缓慢、骨密度低下、缺陷免疫力等副作用。所述β-2受体激动剂效果发挥快，但也会产生耐药性而降低急救治疗效果。尤其，所述吸入剂使药物无法到达人体内细支气管，无法充分发挥药效，不宜长期使用或使用过多。

为改进这些问题，将对于支气管炎症有抑制作用的口服白三烯拮抗剂作为所述吸入剂的辅助疗法并行使用。但，这种白三烯拮抗剂是单独给药以后对支气管炎症的改善效果不明显，因此，人们一直在努力改善和弥补。

例如，国际公开专利WO1999/32125号（公开日期1999、07、01）公开了以白三烯拮抗剂和抗组胺药为有效成分的医药组合物和支气管哮喘的治疗用途。该专利中作为白三烯拮抗剂提出了孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特等，作为抗组胺药提出了西替利嗪、依巴斯汀、阿司咪唑、诺斯咪唑、依匹斯汀、乙氟利嗪等。

但，所述专利中并没有详细提出，在各种白三烯拮抗剂和抗组胺药中，哪个成分组合的协同药理效果最佳，将特定成分相互组合在一起后从制剂学上相互出现什么样的副作用，对于支气管哮喘的治疗效果能达到什么程度等。

发明内容

技术问题

本发明关于以白三烯拮抗剂和抗组胺药为有效成分的支气管哮喘的预防和治疗用复合制剂进行研究的过程中确定，将依匹斯汀作为抗组胺药使用时的协同药理效果最佳。另外也发现，在制剂化过程中，将白三烯拮抗剂和依匹斯汀单纯地混合在一起，则这两个成分在同一个制剂内相互接触以后，白三烯拮抗剂相互凝聚在一起，导致白三烯拮抗剂的洗脱率急剧下降。

为解决所述问题，本发明提供一种作为白三烯拮抗剂和抗组胺药为有效成分的复合制剂，找出从药剂学上最优选的有效成分组合，进一步提供从药剂学上分离的环境，防止两个有效成分相互接触，以有效改进有效成分的洗脱率和生物利用率的复合制剂及其制造方法。

技术方案

本发明提供的白三烯拮抗剂和依匹斯汀的复合制剂，其特征在于，将白三烯拮抗剂和依匹斯汀作为有效包含，但其中两个有效成分中的至少一个由环境与另一个有效成分分离的药剂学单元（pharmaceutical unit）组成。

其特征在于，所述复合制剂具有减少嗜酸性粒细胞（Eosinophil）和气道高反应性的抑制效果。

其特征在于，所述药剂学单元中至少一个单元是涂层粉末、颗粒、小颗粒、小珠（beads）、微胶囊、小丸（pellet）或片芯（core tablet）形态。

其特征在于，所述药剂学单元被惰性层（inert layer）或惰性膜（inert membrane）分离。

其特征在于，所述惰性层（inert layer）或惰性膜（inert membrane）是惰性涂层或肠溶涂层。

其特征在于，所述白三烯拮抗剂是从孟鲁司特（montelukast）、普仑司特（parnlukast）、扎鲁司特（zafirlukast）中选择的一个以上。

具体地，其特征在于，所述药剂学单元是从孟鲁司特钠和微晶纤维素、乳糖水化物、交联聚维酮以及羟丙基纤维素中包括其中之一以上形成的颗粒物。

其特征在于，所述药剂学单元是从盐酸依匹斯汀和微晶纤维素、乳糖水化物、交联聚维酮、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁中包括其中之一以上形成的颗粒物。

其特征在于，所述药剂学单元是从盐酸依匹斯汀和微晶纤维素、乳糖水化物、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁中包括其中之一以上形成的片芯（core table）。

根据本发明第一实施例的白三烯拮抗剂和依匹斯汀复合制剂的制造方法，其特征在于，该制造方法的实施步骤包括：制造包括白三烯拮抗剂的第一颗粒物；制造包括依匹斯汀的第二颗粒物；压片所述第一和第二颗粒物分别被包含的多层片剂。