[发明专利]2‑吡啶基氧基‑4‑腈食欲素受体拮抗剂

说明书

发明背景

食欲素(orexin，下丘脑泌素(hypocretin))包括下丘脑中所产生的两种神经肽∶食欲素A(OX-A)(33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)(28个氨基酸的肽)(Sakurai T. 等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。人们发现，食欲素能够在大鼠中刺激食物消耗，这说明，在调节摄食行为的中心反馈机制中，这些肽具有作为介质的生理学作用(Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。食欲素调节睡眠和失眠的状态，提出了潜在地治疗发作性睡眠或失眠症患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999, 98, 437-451)。食欲素还显示在觉醒、激励、学习和记忆中起一定作用(Harris,等人，Trends Neurosci., 2006, 29(10), 571-577)。在哺乳动物中，已经克隆和表征了两种食欲素受体。它们属于G蛋白偶联受体的超家族(Sakurai T. 等人，Cell, 1998, 92, 573-585)：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A具有选择性，食欲素-2受体(OX2或OX2R)能够与OX-A以及OX-B结合。人们认为，假定食欲素所参与的生理作用是通过OX 1受体和OX 2受体（作为食欲素受体的两个亚型）的其中一个或两个来表达的。

发明概述

本发明涉及2-吡啶基氧基-4-腈化合物，其为食欲素受体的拮抗剂。本发明还涉及本文描述的2-吡啶基-氧基-4-腈化合物在治疗或预防其中与食欲素受体有关的神经和精神障碍和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明还涉及这些药物组合物在预防或治疗其中与食欲素受体有关的这类疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A选自苯基、萘基和杂芳基；

R^1a、R^1b和R^1c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)羟基，

(4)-(C=O)_m-O_n-C_1-6烷基，其中m为0或1，n为0或1 (其中如果m为0或n为0，则存在键)并且其中所述烷基为未取代的或被一个或多个选自R⁴的取代基取代，

(5)-(C=O)_m-O_n-C_3-6环烷基，其中所述环烷基为未取代的或被一个或多个选自R⁴的取代基取代，

(6)-(C=O)_m-C_2-4烯基，其中所述烯基为未取代的或被一个或多个选自R⁴的取代基取代，

(7)-(C=O)_m-C_2-4炔基，其中所述炔基为未取代的或被一个或多个选自R⁴的取代基取代，

(8)-(C=O)_m-O_n-苯基或-(C=O)_m-O_n-萘基，其中所述苯基或萘基为未取代的或被一个或多个选自R⁴的取代基取代，

(9)-(C=O)_m-O_n-杂环，其中所述杂环为未取代的或被一个或多个选自R⁴的取代基取代，

(10)-(C=O)_m-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(b)C_1-6烷基，其为未取代的或被R⁴取代，

(c)C_3-6烯基，其为未取代的或被R⁴取代

(d)C_3-6炔基，其为未取代的或被R⁴取代

(e)C_3-6环烷基，其为未取代的或被R⁴取代，