[发明专利]奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合有效

专利信息
申请号: 201280051509.8 申请日: 2012-10-10
公开(公告)号: CN103889423B 公开(公告)日: 2016-10-19
发明(设计)人: 克劳迪奥·彼得拉;S·坎托雷吉 申请(专利权)人: 赫尔辛医疗股份公司
主分类号: A61K31/4523 分类号: A61K31/4523;A61K31/4748;A61P25/00;A61P25/02;A61P1/00
代理公司: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 王思琪;郑霞
地址: 瑞士卢加*** 国省代码: 瑞士;CH
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摘要:
搜索关键词: 奈妥匹坦 帕洛诺司琼 治疗 组合
【说明书】:

技术领域

本发明涉及奈妥匹坦(Netupitant)和帕洛诺司琼(palonosetron)的组合,以及利用这类组合治疗疼痛和肠易激综合症(IBS)的方法。

发明背景

帕洛诺司琼是以进行市售的用于治疗呕吐的选择性5-HT3拮抗剂。该化合物的化学名称是(3aS)-2-[(S)-l-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-l-氧代-lH苯并[de]异喹啉,如以下盐酸盐的化学结构所描绘:

美国专利号5,202,333和5,510,486中描述了帕洛诺司琼的合成方法。来自Helsinn Healthcare的PCT公开文本WO2004/067005和WO2008/049552中描述了药学上可接受的剂型。

奈妥匹坦是具有以下化学结构的式2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌拉辛-l-基)吡啶-3-基]丙酰胺或苯乙酰胺的选择性NK1受体拮抗剂:

合成和配制奈妥匹坦及其前药的方法被描述于Hoffmann La Roche公司的美国专利号6,297,375、6,719,996和6,593,472中。

一些现有技术文献公开了NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂治疗呕吐的组合用途。据Roila等人报告,NK1受体拮抗剂(例如阿瑞吡坦)与5-HT3拮抗剂在同一时间共同给药显著增加5-HT3拮抗剂预防急性和延迟性CINV的疗效。Roila F,Fatigoni S(2006)NEW ANTIEMETIC DRUGS.Ann Oncol17Suppl2:ii96-100。Roche公司于2006年报告称:“[由于]5HT3和NK1受体拮抗剂对[恶心和呕吐]产生累加效应,Aloxi和奈妥匹坦的组合用途有相当大的潜力。”Roche公司2006年2月23日的报告NK1受体拮抗剂,http://www.hospitalpharma.com/Features/feature.asp?ROW_ID=742。

帕洛诺司琼和其他5HT3受体拮抗剂最初被开发用于预防呕吐,但最近因其在周围和中枢神经系统中的疼痛信令和传输作用受到关注。已知5HT3受体调节对脊髓活性的下行易化影响,该影响是对机械和化学诱发活性特别突出的构成驱动力。这种活性在周围神经损伤、脊髓损伤后以及强烈的化学刺激之后有增强。一些使用阿片类药物诱导的痛觉过敏和ERK活化的研究支持下行5HT3易化作为疼痛控制目标的概念。见,例如,GH McCleane,等人,ANETH ANALG2003;97:1474-8(报告称:“5HT3受体发挥早期痛觉作用并对允许脊髓神经元充分编码外围刺激的下行兴奋性控制进行介导。”)

脊柱NK1受体是从传入末梢释放的神经递质的突触后靶的一部分,以及他们在疼痛中的作用也得到研究。De Felipe C,等人(1998年3月)NATURE392(6674):394-7(报告称:“肽神经递质P物质通过激活神经激肽-1(NK-1)受体调制对疼痛的敏感性,该受体由中枢神经系统范围内的离散神经元群体表达。”)LM Thomson等人(2008年1月)J PAIN;9(1):11-19(据报告,P物质系统“也可能代表利用长期吗啡治疗保留和恢复疼痛缓解的重要治疗靶标。”)

只有约15%的传入神经释放P物质,以及这可能会在神经损伤后减少,尽管一些研究报告了递质表型转化为大纤维。因此,尽管一些现有技术文献将NK1受体牵扯入疼痛信令过程中,关于NK1受体拮抗剂成功地治疗人类患者的疼痛的可行性已经出现相当大的疑问。正如Hill于2000年所述,“NK1受体拮抗剂在各种临床疼痛状态的[人类]的临床试验中都未能表现出疗效。”R Hill(2000年7月)TRENDS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES第21卷,244-246页。所以,在疼痛进程的控制中,相关的不仅仅是靶。

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