[发明专利]肺高血压

说明书

发明领域

本公开涉及抑制骨保护素(OPG)活性的制剂及其在治疗肺高血压中的应用。

发明背景

肺高血压[PH]包括各种导致肺部异常高血压的病症。PH可呈现为肺动脉高血压(PAH)形式，以其特发性(IPAH)或遗传性(hPAH)形式并且还联合其他疾病(APAH)例如结缔组织病发生。PH也可能源于左心疾病、肺病(尤其是充血性阻塞性疾病[COPD]和肺纤维化)、血栓栓塞以及可能的其他多因子病症如门静脉高血压、镰状细胞疾病和HIV。PH患者的预后较差且在疾病类别之间有差异。当前对该疾病的管控包括使用钙通道阻滞剂、利尿剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、可溶性鸟苷酸环化酶(guanalate cyclise)和磷酸二酯酶抑制剂。这些治疗的副作用特性可导致进一步降低生活质量和不尽人意的疾病控制。肺移植是唯一的治愈性治疗，但极少这么做。因此，仍然需要确定新的疗法和制剂，它们对缓慢发展和/或逆转性PH有效且不存在与当前治疗有关的问题。

骨保护素(OPG)是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的蛋白，并结合至少两种配体；与TNF相关的细胞凋亡诱导配体[TRAIL]，其为参与诱导癌细胞凋亡的TNF样细胞表面分子，以及NFkB受体激活剂配体[RANKL]，其在破骨细胞前体、树突细胞、T细胞和造血细胞前体上表达。OPG被看做是TRAIL的众多诱饵受体之一，作用是调节其靶向癌细胞的能力。如果存在于相关的位点，OPG预期可能增强癌细胞的存活力，其增强肿瘤细胞存活力的能力已有记载。RANKL与细胞表面上的RANK相互作用以促进破骨细胞的产生和活性，破骨细胞为参与骨转换的主要细胞。OPG与RANKL的相互作用抑制了RANKL结合RANK的能力并促进破骨细胞，且正是OPG的该活性赋予其降低骨质流失的能力。

骨骼代谢中OPG的活性为本领域熟知。US6,015,938公开了表达OPG的转基因非人动物，及其在分析OPG参与骨骼代谢中的应用。US6,284,740公开了用于增加哺乳动物产生的OPG的量从而增加骨密度的基因治疗方法。US6,284,728和US6,613,544分别公开并要求保护OPG多肽和编码OPG的核酸分子。US6,316,408公开了通过给予破骨细胞激活和分化因子来治疗或预防骨骼疾病的方法。缺少OPG表达的转基因小鼠描述于US6,087,555。在所有情况中均教导了OPG及其与骨骼代谢的关联。所引用的现有技术中没有哪一个为OPG与所提出PH相关或阻抑OPG活性的有益效果及其对PH发展的治疗效果。

本公开涉及使用OPG拮抗剂治疗PH。我们使用针对OPG的拮抗剂抗体说明这一点，并表明阻抑OPG活性保护了具有患PH倾向和病理症状逆转的动物。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了抑制骨保护素[OPG]表达或OPG基因编码的蛋白的活性以用于治疗肺高血压的制剂。

在本发明的优选实施方案中，所述抑制剂为拮抗性抗体或其活性结合片段。

在本发明的优选实施方案中，所述抗体或结合片段结合并抑制包含或由以下氨基酸序列组成的多肽的活性：SEQ ID NO:1所示氨基酸序列，或者与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有75％-99％序列一致性的抗原结合部分或序列变体。

序列变体是SEQ ID NO:1的功能等同多肽，和其中一个或多个氨基酸残基被保守的或非保守的氨基酸残基替换的多肽，或者其中一个或多个氨基酸残基包含取代基的多肽。保守替换为在脂肪族氨基酸Ala、Val、Leu和Ile中彼此替代；羟基残基Ser和Thr的互换；酸性残基Asp和Glu的互换；酰胺残基Asn和Gln间的替换；碱性残基Lys和Arg的互换；以及芳香族残基Phe和Tyr之间的替换。

此外，本发明的特征在于，与SEQ ID NO:1所示多肽序列具有至少75％同一性的多肽序列或其片段和抗原多肽。在一个实施方案中，所述多肽与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列具有至少85％同一性，更优选至少90％同一性，甚至更优选至少95％同一性，还更优选至少97％同一性，且最优选至少99％同一性。

在本发明的优选实施方案中，所述抗体与结合SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的抗体竞争。

在本发明的优选实施方案中，所述抗体为多克隆抗体。

在本发明的替代性优选实施方案中，所述抗体为单克隆抗体。