[发明专利]供持续释放的活性剂制剂

说明书

本发明提供持续释放药物制剂，以及通过持续释放制剂和长半衰期制剂的组合递送治疗方案的方法。本发明提供肽和小分子药物的改善药代动力学。持续释放药物制剂包含供全身性施用的治疗剂，其中所述治疗剂包含活性剂和能够在受试者体温下形成可逆基质的氨基酸序列。

优先权

本申请要求2011年8月24日提交的美国临时申请No.61/526,940以及2011年10月26日提交的美国临时申请No.61/551,506的优先权，两临时申请的每一者均据此整体以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及供持续释放的药物制剂以及用持续释放制剂递送治疗方案的方法。

以电子方式提交的文本文件描述

与此一起以电子方式提交的文本文件的内容整体以引用方式并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：PHAS_024_02WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2012年8月14日，文件大小：3kb)。

发明背景

肽和小分子药物的有效性通常受限于此类药物在循环中的半衰期以及获得基本上恒定的血浆水平的困难性。例如，肠促胰岛素GLP-1必须以相对高的剂量施用以抵消其短循环半衰期，而这些高剂量与恶心等存在关联。Murphy and Bloom,Nonpeotidic glucagon-likepeptide 1 receptor agonists:A magic bullet for diabetes？PNAS104(3):689-690(2007)。另外，肽药剂血管活性肠肽(VIP)据某些估计显示出短于约一分钟的半衰期，从而使得该药剂在药学用途方面不可行。Domschke el al.,Vasoactive intestinal peptide in man:pharmacokinetics,metabolic and circulatory effects,Gut 19:1049-1053(1978)；Henning and Sawmiller,Vasoactive intestinal peptide:cardiovascular effects,Cardiovascular Research 49:27-37(2001)。肽药物的短血浆半衰期通常是由于快肾脏清除率以及体循环中的酶降解所致。

对改善肽和小分子药物的药代动力学的策略存在很大的需求。

发明概要

本发明提供供持续释放的药物制剂以及用持续释放制剂递送治疗方案的方法。本发明因此提供肽和小分子药物的改善药代动力学。

在一个方面，本发明提供持续释放药物制剂。该制剂包含供全身性施用的治疗剂，其中该治疗剂包含活性剂和能够在受试者体温下形成可逆基质的氨基酸序列。该可逆基质由氢键(例如，分子内和/或分子间氢键)以及疏水性贡献而形成。该制剂还包含在施用时诱导基质形成的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。该基质允许从注射部位缓慢吸收进循环。从注射部位的持续释放或缓慢吸收归因于在注射部位浓度降低时基质的缓慢逆转。一旦产物进入循环后，制剂即赋予长半衰期和改善的稳定性。因此，实现了缓慢吸收与长半衰期的独特组合，从而导致具有低峰谷比和/或长Tmax的所需PK曲线。